ІНСТРУКЦІЯ
про застосування медичного імунобіологічного препарату
БІОФЕРОН
(Інтерферон альфа-2b рекомбінантний людини)
Загальна характеристика:
Міжнародна непатентована назва: interferon alfa-2b;
основні властивості лікарської форми: сублімаційно висушений порошок для ін'єкцій білого або майже білого кольору.
Якісний та кількісний склад:
діючі речовини: 1 флакон містить інтерферону альфа-2b рекомбінантного людини 3 млн. МО або 5 млн. МО;
допоміжні речовини: гліцин, альбумін людини, натрію фосфат однозаміщений безводний, натрію фосфат двозаміщений дванадцятиводний.
Форма випуску. Ліофілізат для розчину для ін'єкцій у флаконах №1.
Код АТС. L03A В05. Інтерферон альфа-2b.
Імунологічні і біологічні властивості
Інтерферон альфа-2b рекомбінантний людини відноситься до групи ендогенних низькомолекулярних білків, які мають противірусні, імуномодулюючі і антипроліферативні властивості. Активний інгредієнт препарату Біоферон - інтерферон альфа-2b рекомбінантний людини - високоочищений протеїн, який складається з 165 амінокислот з молекулярною вагою 19000 дальтон. Препарат одержують з клону Е.соlі шляхом плазмідної гібридизації з геном людських лейкоцитів, які кодують синтез інтерферону.
Фармакодинамічні властивості
Противірусна дія препарату зумовлена взаємодією із специфічними мембранними рецепторами, індукцією синтезу мРНК і, врешті-решт, синтезом білків, які перешкоджають нормальній репродукції вірусу або його звільненню. Імуномодулююча активність препарату пов'язана з активацією фагоцитозу, що стимулює утворення антитіл та лімфокінів. Препарат також має антипроліферативну дію на клітини злоякісних новоутворень.
Фармакокінетичні властивості
Надходження в організм: при введенні безпосередньо в патологічну зону концентрація інтерферону в плазмі крові, як правило, нижче рівня виявлення, хоча і при цьому способі уведення інколи відзначають системні ефекти. При внутрішньом'язовому і підшкірному введенні в системний кровоток надходить більше 80% введеної кількості препарату. Біотрансформація: повна біотрансформація проходить в нирках. Інтерферон альфа фільтрується в клубочках і піддається швидкому протеолітичному розщепленню при реабсорбції в канальцях.
Час напіввиведення: 2-3 години при внутрішньом'язовому або підшкірному введенні. При щоденному внутрішньом'язовому введенні може відбуватися накопичення.
Час досягнення максимальної концентрації: 3-12 годин при одноразовому внутрішньом'язовому або підшкірному введенні.
Виведення: в основному через нирки; метаболіти практично цілком піддаються зворотному всмоктуванню в ниркових канальцях. Лише незначна кількість введеного інтерферону альфа залишається в системному кровотоці в незміненому вигляді.
Показання для застосування Хронічний гепатит В
Компенсована форма хронічного гепатиту В у хворих віком від одного року при наявності HbsAg у сироватці крові протягом не менше 6 місяців, також при наявності HbeAg (що свідчить про реплікацію вірусу) та підвищенні рівня сироваткової аланінамінотрансферази (АЛТ).
Застосування препарату Біоферон призводить до вірусної ремісії (відсутність HbeAg у сироватці крові) і нормалізації рівня сироваткової АЛТ.
Перед початком лікування Біофероном рекомендується провести біопсію печінки, щоб з'ясувати ступінь її враження. Необхідно також з'ясувати, чи має місце компенсоване захворювання печінки. Клінічні ознаки стану компенсації:
- відсутність енцефалопатії, варикозних кровотеч, асциту та інших клінічних ознак декомпенсації;
- нормальний рівень білірубіна;
- стабільний рівень альбуміну в межах норми;
- подовження протромбінового часу не більше ніж на 3 секунди у дорослих, у дітей - не більше ніж на 2 секунди;
- вміст лейкоцитів не менше 4000/мм3
- вміст тромбоцитів не менше 100 тис./мм у дорослих і не менше 150 тис./мм3 у дітей. Інтерферон альфа- 2b не варто застосовувати при хронічному гепатиті, який не є вірусним гепатитом В або С.
Перед початком лікування Біофероном варто провести повний аналіз крові з визначенням тромбоцитів для того, щоб згодом можна було відслідковувати токсичність препарату в процесі лікування. Згодом такі аналізи повторюють через 1, 2, 4, 8, 12 та 16 тижнів. У ці ж терміни проводять функціональні печінкові проби (сироваткова АЛТ, альбумін та білірубін). HbeAg, HbsAg та АЛТ варто визначати по закінченню терапії та через 3 і 6 місяців, оскільки вірусологічна відповідь у хворих може спостерігатися через 6 місяців по закінченню лікування.
Хронічний гепатит С
У дорослих: компенсована форма хронічного гепатиту С у хворих з підвищеною активністю сироваткових трансаміназ і при наявності в сироватці РНК вірусу гепатиту С (HCV) або антитіл проти HCV.
Для підтвердження діагнозу хронічного гепатиту проводять біопсію печінки, а також тестування на предмет виявлення антитіл до HCV. Інтерферон альфа-2Ь не варто застосовувати при хронічному гепатиті невірусної етіології, наприклад, при аутоімунному гепатиті. Перед початком лікування необхідно переконатися в тому, що ураження печінки має компенсований характер. Для того щоб почати лікування Біофероном, хворий хронічним гепатитом С повинен задовольняти такі критерії:
- відсутність енцефалопатії, варикозних кровотеч, асциту та інших клінічних ознак декомпенсації;
- вміст білірубіну не перевищує 2 мг/дл;
- стабільний вміст альбуміну в межах норми;
- подовження протромбінового часу не більше, ніж на 3 секунди;
- вміст лейкоцитів не менше 3000/мм3;
- вміст тромбоцитів не менше 70 тис./ мм3;
- нормальний або близький до нормального рівень креатитину в сироватці крові.
Перед початком лікування Біофероном варто провести повний аналіз крові з визначенням тромбоцитів для того, щоб згодом можна було відслідковувати токсичність препарату в процесі лікування. Згодом такі аналізи повторюють через 1 і 2 тижні після початку терапії, далі - один раз на місяць. Приблизно раз у три місяці досліджують активність сироваткової AJ1T, для того, щоб оцінити характер відповіді на проведену терапію.
При наявності аномалій щитовидної залози препарат Біоферон можна застосовувати, якщо комплекс застосовуваних ліків дозволяє підтримувати на рівні норми вміст ТТГ. Вміст ТТГ повинен бути в межах норми до моменту початку терапії, повторне тестування вмісту ТТГ проводиться через 3 та 6 місяців.
Зазвичай для лікування хронічного гепатиту С, хворим з компенсованими захворюваннями, які раніше не отримували препарати інтерферону альфа, Біоферон застосовують в поєднанні з рибавірином в капсулах.
У дітей і підлітків: Біоферон у сполученні з рибавірином показаний для лікування підлітків і дітей віком від 3 років із хронічним гепатитом С за умови, що ураження печінки має компенсований характер, раніше такої терапії не проводили, а в сироватці крові виявляється РНК HCV. Рішення про застосування такої терапії повинне прийматися на індивідуальній основі, приймаючи до уваги ознаки прогресування захворювання, що виявляється у вигляді запалення печінки і фіброзу, а також з урахуванням прогностичних факторів відповіді на терапію, генотипу HCV і показника вірусного навантаження.
Волосоклітинний лейкоз
Волосоклітинний лейкоз у хворих старше 18 років, яким була проведена або не проведена спленектомія.
Хронічний мієлоїдний лейкоз
Монотерапія: хронічний мієлоїдний лейкоз у дорослих пацієнтів при наявності філадельфійської хромосоми або транслокації bcr/abl. У більшості хворих після такого лікування відмічається виражена гематологічна та цитогенетична відповідь. Відповідь вважається значною при зниженні кількості Ph+ клітин у кістковому мозку нижче 34%. Мінорною вважається відповідь при кількості Ph+ клітин від 34% до 90%.
Комбінована терапія: застосування Біоферону у сполученні з цитарабіном (Ara-С) протягом перших 12 місяців призводить до достовірного збільшення частоти значних цитогенетичних відповідей та суттєво збільшує трирічну виживаність хворих у порівнянні з такою при монотерапії інтерфероном альфа-2b.
Множинна мієлома
Як засіб підтримуючої терапії хворих на множинну мієлому після досягнення об'єктивної ремісії (зниження вмісту мієломного білку більш ніж на 50%) в результаті проведення індукційної хіміотерапії.
Фолікулярна лімфома
Фолікулярна лімфома у хворих віком від 18 років і старше при високому пухлинному навантаженні в якості ад'ювантного засобу в комбінованій індукційній хіміотерапії (наприклад по схемі CHOP).
Під високим пухлинним навантаженням розуміють наявність у хворого хоча б однієї з наступних ознак:
- масивне пухлинне утворення (більше, ніж 7 см);
- залучення в пухлинний процес, як мінімум, трьох вузлів (кожен більше 3 см);
- наявність системної симптоматики (зниження маси тіла більш, ніж на 10 %, висока температура вище 38°С протягом більше, ніж 8 днів, надмірне нічне потовиділення);
- спленомегалія (межа селезінки нижче пупка);
- компресія життєво важливих органів;
- залучення в процес орбітальної або епідуральної області;
- наявність серозного випоту;
- лейкемізація процесу.
Карциноїдні пухлини
Карциноїдні пухлини з метастазами в лімфовузли або печінку карциноїдний синдром.
Злоякісна меланома
Злоякісна меланома у хворих старше 18 років при наявності високого ступеня ризику системного рецидиву (протягом 56 днів після операції), тобто при первинному або рецидивуючому залученні в процес лімфовузлів, як засіб ад'ювантної терапії при хірургічному лікуванні.
Гострокінцеві кондиломи
Гострокінцеві кондиломі, що захоплюють зовнішню поверхню статевих органів та перианальну область, у хворих старше 18 років. Препарат вводиться місцево в зону ураження. СНІД-асоцшована саркома Капоші
СНІД-асоційована саркома Капоші у хворих старше 18 років. Імовірність відповіді на терапію Біофероном підвищується при відсутності у хворих системних симптомів, при обмеженій лімфаденопатії і відносно інтактній імунній системі, виходячи з сумарної кількості СD4 клітин.
Спосіб застосування і дози
Препарат призначають підшкірно, внутрішньом'язово і внутрішньовенно. Розчинник - вода для ін'єкцій. При розчиненні необхідно змішувати порошок з водою, обережно обертаючи флакон, не струшуючи.
Після розчинення флакон з розчином Біоферону треба використати протягом двох годин, якщо препарат зберігається при кімнатній температурі, або протягом 24 годин - при зберіганні препарату в холодильнику. Препарат не містить стабілізаторів, тому не слід вилучати з флакону більше однієї дози, щоб запобігти інфікуванню препарату. Невикористаний залишок розчину викидають!
Внутрішньом'язове, підшкірне введення і введення у зону ураження
Вміст флакона розчиняють в 1 мл води для ін'єкцій. Набирають у шприц необхідну дозу препарату. У розчині не повинно міститися часточок нерозчинного матеріалу. Внутрішньовенна інфузія
Розчин для інфузії готується безпосередньо перед використанням. Вміст флакона розчиняють в 1 мл води для ін'єкцій, погойдуючи флакон до повного розчинення порошку. Необхідну кількість розчину додають до 100 мл ізотонічного розчину натрію хлориду для інфузії. Кінцева концентрація інтерферону альфа-2b в розчині для введення повинна бути не нижче 10 млн. МО/100мл.
Хронічний гепатит В
У дорослих: рекомендована доза інтерферону альфа-2b для лікування хронічного гепатиту В складає 30-35 млн. МО на тиждень при підшкірному або внутрішньом'язовому введенні (або по 5 млн. МО щодня, або по 10 млн. МО три рази на тиждень) протягом 4 місяців.
У дітей: рекомендована доза інтерферону альфа-2b для лікування хронічного гепатиту В у дітей складає 3 млн. МО/м2 три рази на тиждень протягом першого тижня, з підвищенням до 6
млн. МО/м три рази на тиждень (максимум 10 млн. МО три рази на тиждень) при підшкірному введенні протягом 16-24 тижнів.
Коригування дози: з появою виражених побічних реакцій або порушень лабораторних показників у процесі терапії препаратом Біоферон дозу препарату необхідно зменшити на 50% або скасувати на певний час застосування препарату до припинення побічних явищ. Якщо непереносимість препарату зберігається і після зменшення дози, його застосування варто припинити.
При наявності гематологічних порушень дозу препарату варто зменшити на 50% у наступних випадках: при сумарному вмісті лейкоцитів нижче 1,5 х 10 /л, при вмісті гранулоцитів нижче 0,75 х 109/л або при вмісті тромбоцитів нижче 50 х 109/л. Застосування препарату варто припинити при сумарному вмісті лейкоцитів нижче 1,0 х 109/л, при вмісті гранулоцитів нижче 0,5 х 109/л або при вмісті тромбоцитів нижче 25 х109/л. Після нормалізації гематологічних показників терапію Біофероном можна продовжити в тій же дозі, як і на початку лікування. Якщо після застосування препарату протягом 3-4 місяців при максимальної дозі, яку пацієнт добре переносить, поліпшення (виходячи з даних визначення ДНК НВУ у сироватці крові) не настає, Біоферон варто скасувати.
Хронічний гепатит С
У дорослих: Біоферон вводять підшкірно або внутрішньом'язово, доза - 3 млн. МО три рази на тиждень як засіб монотерапії або у сполученні з рибавірином. При гарній переносимості препарату і при нормалізації через 16 тижнів після початку лікування АЛТ, терапію продовжують по тій же схемі до 18-24 місяців.
У випадку, якщо через 16 тижнів після початку лікування нормалізації АЛТ не відбувається, вірогідність отримання позитивної відповіді при подальшому продовженні терапії досить низька. В таких випадках подальше застосування препарату Біоферон недоцільно.
У дітей старше 3 років і підлітків: Біоферон вводять підшкірно, доза - 3 млн. МО/м2 три рази на тиждень у сполученні з рибавірином у капсулах або в розчині для перорального застосування (добову дозу рибавірину ділять на 2 частини, приймають вранці та ввечері під час їжі).
У дорослих при рецидиві: Біоферон застосовують у сполученні з рибавірином протягом 6 місяців.
У хворих, що не одержували раніше лікування:
У дорослих: ефективність Біоферону підвищується при його одночасному застосуванні з рибавірином. Монотерапія Біофероном застосовується при непереносимості рибавірину або наявності протипоказань до нього. Комбінована терапія (Біоферон та рибавірин) рекомендується протягом, як мінімум 6 місяців. У пацієнтів з 1-м генотипом і при значному вірусному навантаженні до початку лікування у випадку, якщо через 6 місяців лікування одержують негативний результат РНК НСУ, лікування продовжують ще на 6 місяців (тобто сумарна тривалість лікування становить 1 рік). При вирішенні питання про продовження терапії до 12 місяців варто також враховувати інші негативні прогностичні фактори (вік понад 40 років, чоловіча стать, наявність фіброзу).
При застосуванні Біоферону як засобу монотерапії, питання про оптимальну тривалість остаточно не вирішене, рекомендується проводити терапію протягом 12-18 місяців. Через 3-4 місяці від початку лікування рекомендується провести визначення РНК НСУ та при негативному результаті лікування рекомендується продовжувати.
У дітей і підлітків: у дітей і підлітків, які раніше не одержували Біоферон для лікування хронічного гепатиту С, рекомендується таке застосування (у сполученні з рибавірином):
- генотип 1: тривалість рекомендованого лікування - 1 рік. При відсутності вірусологічної відповіді через три місяці від початку терапії, подальше продовження такого лікування недоцільно (негативний прогноз складає 96%). Вірусологічну відповідь визначають як відсутність РНК НСУ через 3 місяці від початку терапії;
- генотип 2/3: тривалість рекомендованого лікування - 6 місяців.
Кількість хворих, у яких через 1 рік проведеного лікування і півроку наступного спостереження РНК вірусу не виявляється, складає 36% у випадку генотипу 1 та 81% у випадку генотипів 2/3/4.
Коригування дози. З появою виражених побічних реакцій у процесі терапії Біофероном дозу препарату необхідно зменшити на 50% або скасувати застосування на певний час до припинення побічних явищ. Якщо непереносимість препарату зберігається і після зменшення дози, його застосування варто припинити.
Волосоклітинний лейкоз
Рекомендована доза - 2 млн. МО/м2 три рази на тиждень внутрішньом'язово або підшкірно протягом 6 місяців для пацієнтів з або без спленектомії. При вмісті тромбоцитів менше 50x109/л препарат не слід вводити внутрішньом'язово. У більшості хворих нормалізація одного або декількох гематологічних показників досягається через 1-2 місяці після початку застосування препарату. Для нормалізації по трьом гематологічним показникам (гранулоцити, тромбоцити та гемоглобін) може знадобитися шість і більше місяців.
Коригування дози. З появою виражених побічних реакцій у процесі терапії Біофероном дозу препарату необхідно зменшити на 50% або скасувати застосування на певний час до припинення побічних явищ. Потім введення препарату можна продовжити в дозі, що складає 50% (1 млн. МО/м2) від початкової. Якщо непереносимість препарату зберігається і після зменшення дози, його застосування варто припинити. Терапію Біофероном припиняють, якщо після 6 місяців застосування не спостерігається ніякої відповіді на препарат.
Хронічний мієлоїдний лейкоз
Рекомендована доза - 4-5 млн. МО/м2 підшкірно щодня. У ряді випадків ефективність лікування підвищується при одночасній терапії Біофероном, доза - 5 млн. МО/м2 , раз на день підшкірно) та цитарабіном (Аrа-С) у дозі 20 мг/м2 підшкірно десять днів на місяць при максимальній добовій дозі 40 мг. Після нормалізації вмісту лейкоцитів для підтримки стану гематологічної ремісії використовують максимально переносиму дозу Біоферону (4-5 млн. МО/м2 раз на день підшкірно). Якщо протягом 8-12 тижнів не досягається хоча б часткова гематологічна ремісія, застосування препарату варто припинити.
Множинна мієлома
У хворих, які досягай стадії плато (більше ніж на 50 % зниження вмісту мієломного білку) після початкової індукційної хіміотерапії проводиться підтримуюча терапія Біофероном в дозі 3 млн. МО/м2 три рази на тиждень підшкірно.
Фолікулярна лімфома
Рекомендована доза - 5 млн. МО підшкірно три рази на тиждень протягом 18 місяців у сполученні з курсом хіміотерапії препаратами антрациклінового ряду.
Коригування дози:
- при додаванні інтерферону альфа в схему комбінованої терапії дозу мієлосупресантів знижують на 25% у порівнянні з повною дозою, передбаченою схемою CHOP, а тривалість циклу терапії збільшують на 33% (наприклад, з 21 до 28 днів);
- при зменшенні кількості нейтрофілів нижче 1500/мм3 або кількості тромбоцитів нижче 75000/мм3 проведення чергового циклу хіміотерапії відкладають;
- при п'ятикратному перевищенні верхньої межі норми активності сироваткової ACT або при збільшенні вмісту сироваткового креатиніну понад 2,0 мг/дл застосування Біоферону варто припинити;
- застосування Біоферону варто припинити, якщо вміст нейтрофілів нижче 1000/мм3 або при вмісті тромбоцитів нижче 50000/мм3;
- у випадку якщо кількість нейтрофілів вище 1000/мм , але нижче 1,5 х 109/л, дозу Біоферону
варто знизити на 50% (2,5 млн. МО три рази на тиждень). Дозу Біоферону можна знову підвищити до вихідної (5 млн. МО три рази на тиждень) тільки після того, як кількість нейтрофілів стане вище 1,5 х 10%.
Карциноїдні пухлини
Початкова доза - 5 млн. МО (від 3 до 9 млн. МО) три рази на тиждень підшкірно. При прогресуючому захворюванні доза може бути підвищена до 5 млн. МО/день. На час операції та у післяопераційному періоді застосування Біоферону припиняють. Терапія може проводитися доти, поки зберігається клінічна відповідь на інтерферон альфа 2b.
Злоякісна меланома
Для індукційної терапії препарат Біоферон застосовують у дозі 20 млн. МО/м2 п'ять разів на тиждень внутрішньовенно протягом 4 тижнів. Препарат вводять інфузійно після розчинення в ізотонічному розчині хлористого натрію протягом 20 хвилин.
Для підтримуючої терапії рекомендована доза складає 10 млн.МО/м2 підшкірно три рази на тиждень протягом 48 тижнів.
При розвитку важких побічних явищ, особливо при зменшенні кількості гранулоцитів (
Інколи виникає гіпертензія, вона, як правило, слабковиражена та минаюча.
При терапії інтерфероном альфа-2Ь можуть утворюватись нейтралізуючі антитіла.
Вкрай рідко при застосуванні інтерферону альфа-2Ь (монотерапія або в сполучені з
рибавірином) може розвинутись апластична анемія.
Побічні явища з боку серцево-судинної системи, в основному аритмії, частіше зустрічаються при наявності супутньої серцево-судинної патології, а також при попередньому застосуванні кардіотоксичних препаратів. Вкрай рідко може розвинутись кардіоміопатія, яка носить оборотний характер.
Можливий розвиток аутоімунних ускладнень, наприклад, аутоімунний тиреоїдит, системна червона вовчанка, ревматоїдний артрит, ідіопатична та тромботична тромбоцитопенічна пурпура, васкуліт, невропатії, включаючи мононейропатії.
Зміни лабораторних показників, які можуть мати клінічне значення, частіше зустрічаються при дозах інтерферону альфа-2Ь більше 10 млн. МО на день. Це може бути лейкопенія, еритропенія, тромбоцитопенія, зниження рівня гемоглобіну, підвищення активності лужної фосфатази, лактатдегідрогенази (ЛДГ), сироваткових креатиніну та азоту сечовини. Ріст АЛТ/АСТ може спостерігатись у деяких пацієнтів, які не хворіють на гепатит, а також у хворих хронічним гепатитом В, що співпадає з кліренсом вірусної ДНК.
Побічні реакції при застосуванні препарату Біоферон
Дуже часті
Інфекції та інвазії: вірусні інфекції;
Обмін речовин: зниження маси тіла;
Психічні розлади: депресія, дратівливість, безсоння, тривожні стани, порушена психічна
Нервова система: головний біль; орієнтованість, емоційна лабільність;
Органи дихання, торакальні та медіастинальні розлади: фарингіт, кашель, порушення дихання;
Шлунково-кишковий тракт: нудота, блювання, анорексія, діарея, біль у животі;
Шкіра та підшкірні тканини: алопеція, свербіння, сухість шкіри, висипання; Скелетно-м'язова система і сполучна тканина: міальгія, артралгія, болі в м'язах і кістках; Загальні реакції і реакції в місці введення: запалення в місці введення. Грипоподібні симптоми, астенія, запаморочення, слабкість, лихоманка, озноб.
Часті
Інфекції та інвазії: стійка до лікування інфекція, викликана вірусом герпесу;
Обмін речовин: гіперурикемія, гіпокальціємія, спрага;
Психічні розлади: збудження, нервовість, порушення сну, сонливість, зниження статевого потягу;
Нервова система: сухість у роті, посилене потовиділення, гіпоестезія, запаморочення, сплутаність свідомості, парестезія, тремор, мігрень, порушення сльозовиділення;
Органи дихання, торакальні та медіастинальні розлади: бронхіт, непродуктивний кашель, носова кровотеча, закладеність носу, риніт, нежить, синусит;
Шлунково-кишковий тракт: диспепсія, стоматит, запор, зневоднення, гінгівіт, глосит, рідке випорожнення, виразковий стоматит, порушення смаку;
Шкіра та підшкірні тканини: екзема, псоріаз (який знову з'явився або загострення передіснуючого стану), еритематозний висип, макулопапулярний висип, еритема; Скелетно-м'язова система та сполучна тканина: артрит;
Загальні реакції та реакції в місці введення: загальне погіршення здоров'я, біль в грудях, біль в місці введення;
Серцево-судинна система: серцебиття, тахікардія, гіпертензія;
Кровотворна та лімфоїдна системи: анемія, лейкопенія, тромбоцитопенія, нейтропенія,
лімфаденопатія, лімфопенія;
Ендокринна система: гіпертиреоз, гіпотиреоз;
Органи зору: нечіткий зір, кон'юнктивіт, біль в очах, порушення зору;
Органи слуху: шум у вухах;
Печінка та жовчний міхур: гепатомегалія;
Видільна система: часте сечовипускання;
Статеві органи, молочні залози: аменорея, біль в молочних залозах, порушення менструації,
патологія піхви.
Нечасті
Психічні розлади: суїцидні настрої;
Органи зору: крововиливи в сітківку, ретинопатії (включаючи макулярний набряк), обструкція артерій або вен сітківки, порушення гостроти зору або полів зору, неврит зорового нерва, сосочковий набряк;
Органи дихання, торакальні та медіастинальні розлади: пневмонія.
Дуже рідкі
Імунна система: розвиток або загострення саркоїдозу;
Ендокринна система: розвиток або загострення діабету;
Обмін речовин: гіперглікемія, гіпертригліцеридемія;
Психічні розлади: агресивна поведінка (іноді по відношенню до оточуючих), спроби самогубства, самогубство, психоз, включаючи галюцинації;
Нервова система: порушення свідомості, невропатія, поліневропатія, судомні явища, енцефалопатія, ішемія судин головного мозку, крововиливи в головний мозок;
Органи слуху: порушення або втрата слуху;
Серцево-судинна система: ішемія серця, інфаркт міокарду, гіпотензія, периферична ішемія; Органи дихання, торакальні та медіастинальні розлади: інфільтрація легенів, пневмоніт; Шлунково-кишковий тракт: панкреатит, підвищений апетит, кровотеча з ясен, коліт, головним чином виразковий та ішемічний;
Печінка та жовчний міхур: гепатотоксичність, що може призвести, до летального результату;
Шкіра та підшкірні тканини: набряк обличчя, мультиформна еритема, синдром Стівенса- Джонсона, токсичний епідермальний некролізис, некроз в місці введення;
Скелетно-м'язова система та сполучна тканина: рабдомолізис, іноді у важкій формі, судоми ніг, біль в спині, міозит;
Видільна система: нефротичний синдром, ниркова недостатність.
Побічні реакції у дітей та підлітків
В цілому спектр побічних реакцій у дітей та підлітків аналогічний такому у дорослих. Є і специфічні реакції - уповільнення росту та зниження маси тіла. Також суїциїдальні думки та наміри в період лікування та 6-ти місячного періоду після лікування у дітей та підлітків виникають частіше, ніж у дорослих пацієнтів. Як і у дорослих, у дітей може розвиватися депресія, емоційна лабільність, сонливість. У дітей частіше, ніж у дорослих відмічають пропасницю, анорексію, блювання, реакцію в місці ін'єкції. При анемії та нейтропенії у дітей та підлітків частіше виникає потреба в корегуванні дози препарату.
Протипоказання
- Індивідуальна чутливість до препарату або його інгредієнтів;
- захворювання серця в анамнезі, такі, як неконтрольована застійна серцева недостатність, недавно перенесений інфаркт міокарда, важкі аритмії;
- серйозні порушення функції нирок або печінки, включаючи викликані метастазами пухлин;
- епілепсія і/або порушення функції центральної нервової системи;
- хронічний гепатит з декомпенсованим цирозом печінки;
- хронічний гепатит у хворих, що одержують або недавно одержували імунодепресанти (за винятком короткочасного курсу кортикостероїдів);
- аутоімунний гепатит або аутоімунні захворювання в анамнезі, реципієнти трансплантованих органів, які отримують імунодепресанти;
- захворювання щитовидної залози, за винятком випадків, коли її функції контролюються загальноприйнятими засобами;
- тяжкі психічні захворювання в анамнезі, особливо важка депресія, суїциїдальні настрої та спроби.
Комбінована терапія інтерферон альфа-2b/рибавірин не повинна застосовуватися:
- при рівні креатиніну нижче 50 мл/хв.;
- при лікуванні вагітних жінок або чоловіків, партнери яких вагітні - при наявності аутоімунного гепатиту.
Додаткова інформація міститься в інструкції про застосування рибавірину.
Особливості застосування
Інтерферон альфа-2b може викликати або посилювати нейропсихіатричні, аутоімунні, ішемічні та інфекційні захворювання, які у ряді випадків можуть загрожувати життю хворого. Тому при терапії інтерфероном необхідне ретельне клінічне та лабораторне спостереження за пацієнтом. При тяжких станах або прогресуванні симптоматики застосування препарату необхідно припинити. У багатьох випадках, хоча і не завжди, після припинення застосування препарату симптоми зникають.
Гострі прояви реакцій гіперчутливості (кропивниця, судинний набряк, бронхоспазм, анафілаксія) при застосуванні інтерферону альфа-2b зустрічаються рідко. З появою таких реакцій необхідно негайно припинити терапію і почати необхідні медичні заходи. Минуще висипання не є підставою для припинення терапії.
При розвитку порушень функції печінки в процесі лікування препаратом Біоферон необхідне спостереження за пацієнтом та припинення застосування препарату при прогресуванні симптомів.
Підвищення температури може бути пов'язане з грипоподібним синдромом, однак при цьому необхідно виключити інші можливі причини лихоманки.
Оскільки застосування інтерферону альфа-2b, може погіршити перебіг передіснуючих у хворого псоріазу та саркоїдозу, призначення таким хворим Біоферону рекомендується тільки в тому випадку, якщо потенційна вигода виправдує потенційний ризик.
Біоферон варто призначати з обережністю при наявності серцево-судинних захворювань в анамнезі. Хворі з перенесеним інфарктом міокарда і/або аритміями повинні пройти ретельне кардіологічне обстеженням перед призначенням препарату Біоферон.
При застосуванні інтерферону альфа-2b можливі явища з боку серцево-судинної системи, включаючи гіпотензію, аритмію чи тахікардію (більше 150 ударів/хв.). Зрідка повідомляли про кардіоміопатію, інфаркт-міокарда. В деяких випадках ці явища виникають у хворих і за відсутності серцево-судинних патологій в анамнезі. Відомі випадки кардіоміопатії при лікуванні СНІД-асоційованої саркоми Калоші. Протягом 2 днів після введення інтерферону альфа-2b можливий розвиток гіпотензії, що може потребувати відповідної підтримуючої терапії, включаючи інфузіонну терапію для підтримування об'єму крові. Зрідка відзначають випадки суправентрикулярної аритмії, ймовірніше пов'язані з передіснуючою патологією та попереднім застосуванням кардіотоксичних агентів. При розвитку цих явищ може знадобитися коригування дози, або застосування специфічної терапії, або припинення терапії. Біоферон варто призначати з обережністю хворим із захворюваннями легень в анамнезі (наприклад, із хронічними обструктивними захворюваннями легень), а також з цукровим діабетом, схильним до розвитку кетоацидозу. Варто виявляти обережність при призначенні інтерферону альфа-2b хворим з порушеннями згортаємості крові (тромбофлебіт, емболія легень) та у виражених мієлодепресивних станах.
У рідких випадках застосування інтерферону альфа-2b супроводжується появою інфільтратів у легенях, розвитком пневмонії, іноді з летальним результатом. Причини таких ускладнень залишаються нез'ясованими. З появою кашлю, порушень дихання, підвищенні температури хворим необхідно виконати рентгенографію грудної клітки. При виявленні інфільтратів у легенях або інших порушень функції легень за хворими необхідно встановити ретельне спостереження. При необхідності інтерферон альфа-2b скасовують.
При лікуванні інтерфероном альфа-2b можливий розвиток аутоімунних станів, особливо в хворих, схильних до таких станів. У таких випадках необхідне ретельне спостереження за хворими та варто зважити можливе співвідношення ризик/користь.
У рідких випадках при застосуванні інтерферону альфа-2b можливий розвиток цукрового діабету і гіперглікемії. З появою відповідних симптомів варто визначити вміст глюкози в крові з метою своєчасного вживання необхідних заходів.
У ряді випадків при застосуванні інтерферонів можливе підвищення вмісту тригліцеридів, що в свою чергу може призвести до панкреатиту. При рівні тригліцеридів більше 1000 мг/дл і симптомах панкреатиту (біль у животі, нудота, блювання) застосування Біоферона варто припинити.
У рідких випадках при застосуванні інтерферону альфа-2b можливий розвиток аномалій щитовидної залози (гіпо- або гіпертиреоз), при цьому механізм такого явища залишається невідомим. При наявності порушень функції щитовидної залози, що не вдається контролювати за допомогою препаратів, призначення Біоферону не показане. Перед призначенням препарату необхідно перевірити вміст ТТГ в крові. З появою дисфункцій щитовидної залози в процесі терапії необхідно провести відповідні дослідження і призначити лікування. Якщо функцію щитовидної залози нормалізувати не вдається, застосування препарату варто припинити. При цьому в ряді випадків такі порушення функцій щитовидної залози не знімаються при скасуванні Біоферону.
У деяких випадках при застосуванні інтерферону альфа-2b відзначаються прояви гепатотоксичності. При порушенні функції печінки необхідно встановити ретельне спостереження за хворим для того, щоб у разі потреби скасувати подальше застосування препарату. Хоча такі явища найчастіше спостерігаються при застосуванні інтерферону альфа- 2b в хворих хронічним гепатитом С, є дані, що прояви гепатотоксичності при застосуванні інтерферону мають місце і у онкологічних хворих.
Застосування інтерферону альфа-2b може призводити до пригнічення кровотворення в кістковому мозку і тяжкої цитопенії, вкрай рідко можливий розвиток апластичної анемії, тому до початку та в процесі терапії рекомендується проводити аналіз вмісту формених елементів крові. Застосування препарату варто припинити при вмісті нейтрофілів нижче 0,5 х 109л або при вмісті тромбоцитів нижче 25 х 109/л.
Можлива поява або посилення таких явищ як погіршення або втрата зору, ретинопатія включаючи макулярний набряк, тромбоз вен або артерій сітківки, крововиливів у сітківку, поява "ватяних плям" на сітківці, неврит зорового нерву, набряк диска зорового нерву. Перед призначенням інтерферону альфа-2b необхідне проведення офтальмологічного дослідження. При наявності патології (наприклад, діабетичної або гіпертонічної ретинопатії) необхідне проведення періодичних офтальмологічних досліджень у процесі терапії, а при розвитку офтальмологічної симптоматики або погіршенні попередніх станів застосування препарату варто припинити.
При застосуванні інтерферону альфа-2b можливі серйозні ускладнення з боку центральної нервової системи, розвиток депресивних та суїцидних станів. Ці явища можуть зберігатися після припинення терапії. У дітей і підлітків, які одержували інтерферон альфа-2b у сполученні з рибавірином, такі ускладнення були більш частими, ніж у дорослих (у тому числі протягом 6-місячного періоду по закінченні терапії). Застосування інтерферону альфа-2b супроводжувалось розвитком депресивних станів, сонливістю, а в ряді випадків агресивною поведінкою, сплутаністю свідомості. Необхідний ретельний нагляд за хворими з метою своєчасного виявлення таких побічних явищ. З появою таких явищ треба оцінити їх небезпеку та необхідність відповідної терапії. При погіршенні психічної симптоматики або виявленні суїциїдальних явищ застосування препарату варто припинити та призначити відповідне психіатричне лікування.
Застосування препарату в психіатричних хворих або у хворих із психіатричними порушеннями в анамнезі
Застосування інтерферону альфа-2b дорослим хворим із серйозними психіатричними захворюваннями можливо тільки при відповідній супровідній терапії психіатричних станів. У дітей та підлітків у таких випадках застосування інтерферону протипоказане. При застосуванні високих доз інтерферону можливі випадки енцефалопатії, особливо в літніх пацієнтів. У цілому ці явища оборотні, хоча в ряді випадків для відновлення може знадобитися до трьох тижнів. У вкрай рідких випадках застосування інтерферону може супроводжуватися судомними нападами.
Застосування препарату в хворих хронічним гепатитом С та В
Інтерферон альфа-2b не слід застосовувати при декомпенсованих захворюваннях печінки, при аутоімунному гепатиті або аутоімунних захворюваннях в анамнезі. Препарат не слід застосовувати в хворих, що одержують імунодепресивну терапію після проведеної трансплантації. Існують дані, що застосування інтерферону альфа-2b може погіршити перебіг захворювань печінки, викликати жовтяницю, печінкову енцефалопатію, печінкову недостатність та смерть. З появою ознак печінкової недостатності застосування препарату варто припинити.
У хворих хронічним гепатитом В із порушеннями синтетичних процесів у печінці підвищений ризик розвитку клінічно декомпенсованих станів. У таких випадках необхідно стежити за підвищенням активності сироваткової AЛT, а також контролювати протромбіновий час, вміст лужної фосфатази, альбуміну та білірубіну. При призначенні таким хворим інтерферону необхідно зважити можливий ризик та порівняти його з потенційним позитивним ефектом для кожного хворого. Одночасна терапія інтерфероном альфа-2b з рибавірином протипоказана при серйозних порушеннях функції нирок через можливий розвиток гемолітичної анемії, а при помірно виражених порушеннях необхідне ретельне спостереження за хворими.
Застосування препарату в хворих СНІД
У хворих, ко-інфікованих ВІЛ та гепатитом, які отримують високоактивну антиретровірусну терапію (APT), високий ризик розвитку молочнокислого ацидозу. Тому призначати їм додатково інтерферон альфа-2b з рибавірином варто з обережністю. У ко-інфіковрих пацієнтів із цирозом печінки, які отримують APT, високий ризик розвитку печінкової недостатності та смерті. Одночасне застосування інтерферону альфа-2b та зидовудіну може справляти синергічний ефект у відношенні розвитку нейтропенії. При призначенні Біоферону рекомендується ретельно стежити за формулою крові у хворих із мієлосупресією та у тих хворих, які отримують мієлодепресанти.
Супутня хіміотерапія
Застосування інтерферону альфа-2b з хіміотерапевтичними препаратами (наприклад, Аrа-С, циклофосфамід, доксорубіцин, тенипозид) може призводити до підвищення сумарної токсичності, до важких і навіть летальних випадків. При цьому підсилюються такі побічні явища як запалення слизистої, діарея, нейтропенія, ниркова недостатність, порушення електролітного балансу. При одночасній терапії необхідно відкоригувати дозу Біоферону та супутніх хіміопрепаратів.
Захворювання зубів та періодонту
Існують дані, що в хворих, які одержують одночасну терапію інтерфероном альфа-2b та рибавірином, відзначаються захворювання періодонту, що може призводити до втрати зубів. Сухість у роті, що виникає при тривалому застосуванні Біоферону, негативно впливає на стан зубів та слизистої ротової порожнини. Рекомендується ретельно чистити зуби двічі на день та регулярно обстежуватись у стоматолога. В ряді випадків як побічне явище при лікуванні інтерфероном з рибавірином виникає блювання. У випадку епізодів блювання необхідно ретельно полоскати ротову порожнину.
Вплив на здатність управляти транспортом або працювати з механізмами, що представляють підвищену небезпеку
При застосуванні препарату Біоферон можливий розвиток втоми та сонливості. Тому особам, які приймають цей препарат, варто утриматись від водіння автотранспорту та від роботи з механізмами з підвищеною небезпекою.
Вплив препарату на лабораторні показники
Перед призначенням Біоферону та в процесі терапії необхідно контролювати стандартні гематологічні показники, а також показники біохімії крові, включаючи електролітний баланс, ферменти печінки, сироваткові білки, білірубін та креатинін у сироватці крові. При лікуванні хворих з гепатитом В та С рекомендується проводити дослідження на 1, 2, 4, 8, 12 та 16-й тижні лікування, а надалі раз у два місяці. При збільшенні активності сироваткової аланінтрансамінази в два рази порівняно з вихідним рівнем терапію Біофероном можна продовжувати при відсутності симптомів, що свідчать про порушення функціонування печінки. При цьому необхідно також проводити інші дослідження, включаючи визначення протромбінового часу, активності лужної фосфатази, вмісту альбуміну та білірубіну (раз на два тижні). При наявності попередньоіснуючих захворювань серцево-судинної системи, а також у випадках тяжких ракових захворювань необхідно проводити електрокардіографічне дослідження до початку лікування та у процесі лікування.
При безпосередньому введенні інтерферону альфа-2b у зону ураження можливі помірна лейкопенія та підвищення рівня активності печінкових ферментів, тому рекомендовано відстежувати значення цих показників. При наявності клінічних показань необхідне проведення рентгенографії грудної клітки. При лікуванні хворих із злоякісною меланомою необхідно стежити за формулою крові та відслідковувати активність ферментів печінки (щотижня на етапі індукційної терапії та щомісяця при проведенні підтримуючої терапії). Канцерогенність, мутагенність, вплив на фертильність
У Біоферону не було виявлено канцерогенних властивостей. Відомо, що інтерферон може знижувати фертильність. Так, інтерферон альфа впливає на менструальний цикл. У жінок, які одержували лейкоцитарний інтерферон, було відмічено зниження вмісту естрадіолу та прогестерону в сироватці крові. Тому при застосуванні Біоферону жінкам рекомендується використовувати ефективні засоби контрацепції. Біоферон варто з обережністю застосовувати у фертильних чоловіків. У дослідженнях інтерферону альфа-2b не було виявлено мутагенних властивостей.
Застосування при вагітності Категорія С (відповідно до рекомендацій FDA: дослідження на тваринах показали тератогенну або ембріотоксичну дію лікарських засобів на плід, але контрольовані дослідження на людях не проводилися)
В експериментальних дослідженнях на тваринах було показано, що інтерферон альфа-2b рекомбінантний при введенні сприяє індукції викиднів у вагітних мавп в дозах 18 та ЗО млн. МО/кг (що еквівалентно дозі для людини в 5 та 10 млн. МО/кг, виходячи з поверхні тіла дорослої людини масою 60 кг). Адекватних досліджень в контрольованих умовах у вагітних жінок не проводилося. Проте, Біоферон при вагітності можна використовувати тільки, якщо потенційна користь від такого лікування виправдовує потенційний ризик для плоду. Застосування при вагітності. Категорія X (відповідно до рекомендацій FDA: дослідження на тваринах і людях виявили очевидну небезпеку для плода, пов'язану з високим ризиком розвитку вроджених аномалій або стійких ушкоджень плоду)
Цей пункт застосовується тільки для комбінованої терапії з рибавірином (див. рекомендації в інструкції по застосуванню рибавірину). Рибавірин володіє тератогенною дією, тому комбінована терапія інтерфероном альфа-2b та рибавірином при вагітності не допускається. Застосування у матерів, що годують груддю
Невідомо, чи переходить препарат у молоко матері, яка годує груддю. У дослідженнях на мишах наявність інтерферону альфа-2b в молоці при його ін'єкційному надходженні в організм була доведена. Отже, у випадку, якщо застосування інтерферону у матерів, які годують груддю вкрай необхідне, то годування слід припинити.
Застосування в педіатричній практиці
Безпека та ефективність інтерферону альфа-2b у дітей віком до 18 років не встановлені, за винятком застосування при хронічному гепатиті В, де безпека та ефективність встановлені для лікування хворих віком 1-17 років (див. розділ "Показання до застосування"). Безпека та ефективність інтерферону альфа-2b у дітей з хронічним гепатитом В віком до 1 року не встановлені.
Застосування у осіб літнього віку
Загалом, варто виявляти обережність при призначенні інтерферону альфа-2b особам літнього віку з врахуванням того, що в них частіше мають місце порушення функцій нирок та печінки, а також серцево-судинні захворювання. При необхідності слід провести коригування дози з врахуванням симптоматики і/або зміни лабораторних показників.
Альбумін людини
Препарат містить у своєму складі альбумін людини, компонент крові. Оскільки при виробництві препарату здійснюється ретельний скринінг донорської крові, ризик передачі вірусних захворювань вкрай незначний. Ризик передачі збудника захворювання Крейцфельда- Якоба також розцінюється як вкрай низький. Випадків передачі вірусних інфекцій при використанні препарату Біоферон зареєстровано не було.
Інформація для пацієнтів
Пацієнтів варто попередити про таке:
- у випадку появи симптомів, що вказують на тяжкі побічні реакції, варто звернутись за медичною допомогою. До тяжких побічних реакцій відносяться - депресивний стан (спроби самогубства), явища з боку серцево-судинної системи, погіршання або втрата зору, що свідчить про офтальмологічну токсичність, панкреатит або коліт (супроводжуються сильним болем у шлунку), цитопенія (при якій відзначають персистуючу пропасницю, крововиливи, порушення дихання);
- деякі побічні реакції (втомлюваність, зниження концентрації уваги) можуть впливати на здатність виконувати певні види діяльності;
- застосування Біоферону у сполученні з рибавірином пов'язано з підвищеним ризиком порушення розвитку плоду, отже жінки та чоловіки повинні використовувати протизаплідні засоби при протягом курсу терапії, та впродовж 6 місяців по закінченню лікування;
- на початку терапії неможна допускати зневоднення організму. При розвитку грипоподібних симптомів варто використовувати антипіретики.
- на початку терапії неможна допускати зневоднення організму. При розвитку грипоподібних симптомів варто використовувати антипіретики.
Передозування
Наявна обмежена інформація про випадки передозування інтерфероном альфа-2b. Як правило, первинні ефекти такого передозування цілком схожі з ефектами, що спостерігаються при застосуванні терапевтичних доз препарату. Так, описані такі симптоми передозування як порушення ферментів печінки, ниркова недостатність, крововиливи, інфаркт міокарда. При заковтуванні інтерферону альфа-2b токсичних ефектів не спостерігають, оскільки інтерферон практично не надходить у кровотік при пероральному прийомі.
Специфічного антидоту на випадок передозування інтерферону альфа-2b не існує. Гемодіаліз та перитонеальний діаліз у випадку передозування інтерферону альфа-2b малоефективні. Лікування - симптоматичне.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами
При терапії Біофероном варто з обережністю призначати наркотичні, снотворні або седативні засоби. Також варто з обережністю застосовувати Біоферон у сполученні з мієлодепресантами. Інтерферони можуть впливати на процеси окисного метаболізму, що варто мати на увазі при одночасному застосуванні Біоферону з препаратами, які метаболізуються в організмі таким шляхом (наприклад, похідні ксантину - теофілін та амінофілін). При необхідності такої одночасної терапії з ксантинами, необхідно відслідковувати вміст теофіліну в крові для того, щоб можна було відкоригувати його дозу.
Додаткова інформація з приводу одночасного застосування інтерферону альфа-2b та рибавірину міститься в інструкції про застосування рибавірину.
Умови зберігання
Зберігати при температурі від 2 до 8 °С, не заморожувати. Зберігати у місцях, недоступних для дітей.
Термін придатності
2 роки.
Пакування
По одному флакону з ліофілізатом, що містить інтерферону альфа-2b 3 млн. МО або 5 млн. МО, разом з інструкцією про застосування вкладають у картонну коробку.
Умови відпуску
За рецептом.
Виробник Bio Sidus S.A.
Адреса. Констітусьон 4234, Буенос-Айрес, Аргентина.
Представник виробника Фармасайнс Україна Інк. Адреса. 01030, Україна, м. Київ, вул. Пирогова 10-В, офіс 5.
У випадку ускладнення після застосування МІБП необхідно направити термінове повідомлення до:
- Департаменту контролю якості медичних послуг, регуляторної політики та санітарно- епідемічного благополуччя МОЗ України (01021, м. Київ, вул. Грушевського, 7, тел. (044) 253-61-94);
- ДП «Державний експертний центр МОЗ України» (03151, м. Київ, вул. Ушинського, 40, тел. (044) 393-75-86); та на адресу представника виробника в Україні.