Атрианс

АТХ
L01BB07 Неларабин

Фармакологическая группа
Противоопухолевое средство, антиметаболит [Антиметаболиты]

Нозологическая классификация (МКБ-10)
C84 Периферические и кожные T-клеточные лимфомы
C91.0 Острый лимфобластный лейкоз
C91.5 T-клеточный лейкоз взрослых

Состав и форма выпуска
Раствор для инфузий 1 мл
активное вещество:
неларабин 5 мг
вспомогательные вещества: натрия хлорид 4,5 мг; 0,1 М раствор кислоты хлористоводородной или 0,1 М раствор натрия гидроксида для доведения значения рН до уровня 5,5–6,5 (среднее значение рН — 6); вода для инъекций — до объема 1 мл
по 50 мл во флаконах стеклянных типа I; в пачке картонной 6 флаконов.

Описание лекарственной формы
Прозрачный бесцветный раствор без видимых механических включений.

Фармакологическое действие
Фармакологическое действие — цитотоксическое, противоопухолевое антиметаболическое.

Фармакодинамика
Неларабин является пролекарством 9-β-D-арабинофуранозилгуанина (ара-Г), аналога дезоксигуанозина. Под действием аденозиндезаминазы (АДА) неларабин быстро трансформируется в ара-Г, и затем, в результате фосфорилирования, образуется его 5-монофосфат и далее — ара-гуанозинтрифосфат (ара-ГТФ). В результате накопления ара-ГТФ в бластных клетках при лейкозе он конкурентно встраивается в цепь ДНК, что вызывает подавление синтеза ДНК и, следовательно, гибель клетки. In vitro было показано, что T-клетки более чувствительны к цитотоксическим эффектам неларабина по сравнению с В-клетками.

Фармакокинетика
Всасывание. Cmax ара-Г в плазме крови достигается по окончании инфузии неларабина и в среднем превышает, чем Cmax неларабина, что предполагает быструю и интенсивную трансформацию пролекарства в лекарство. После двухчасовой инфузии неларабина в дозе 1500 мг/м2 взрослым больным средние значения Cmax неларабина и ара-Г составляли 13,9 и 115 мкмоль соответственно. Средние значения AUC неларабина и ара-Г после инфузии в дозе 1500 мг/м2 — 13,5 и 571 мкмоль/ч соответственно. Внутриклеточная Cmax для ара-ГТФ достигается через 3–25 ч при курсовом лечении. Средние внутриклеточные значения Cmax и AUC ара-ГТФ — 95,6 мкмоль и 2214 мкмоль/ч для указанной дозы.
Связывание с белками плазмы крови и распределение. Неларабин и ара-Г характеризуются большим Vd. Vss у взрослых и детей составлял соответственно 115 и 89,4 л/м2. Кажущийся Vd ара-Г — 44,8 и 32,1 л/м2 у взрослых и детей соответственно.
Связывание неларабина и ара-Г с белками плазмы крови незначительно и составляет менее 25%, для обоих компонентов оно не зависит от концентрации в диапазоне до 600 мкмоль.
Не отмечено кумуляции ни неларабина, ни ара-Г, в т.ч. при схеме введения «1-е, 3-и, 5-е сутки».
Внутриклеточные концентрации ара-ГТФ в лимфобластах определялись в течение продолжительного периода после инфузии неларабина. Отмечена кумуляция ара-ГТФ внутри клеток при повторных инфузиях неларабина по схеме «1-е, 3-и, 5-е» с увеличением значений Cmax и AUC0–t на третий день лечения на 50 и 30% соответственно по сравнению с аналогичными показателями для первого дня курса.
Метаболизм. Основным путем биотрансформации неларабина является О-деметилирование АДА с образованием ара-Г, далее метаболизирующегося до гуанина. Кроме того, неларабин частично гидролизуется до метилгуанина, который затем подвергается О-деметилированию с образованием гуанина. На следующем этапе происходит N-дезаминирование гуанина с образованием ксантина и его окислением до мочевой кислоты.
Выведение. Неларабин и ара-Г быстро выводятся из плазмы крови, T1/2 — 30 мин и 3 ч соответственно после инфузии в дозе 1500 мг/м2.
Средний клиренс неларабина при введении в дозах от 104 до 2900 мг/ м2 у взрослых и детей составлял соответственно 138 и 125 л/ч/м2 в первый день. Кажущийся клиренс ара-Г сравним в обеих возрастных группах и составляет 9,5 л/ч/м2 у взрослых и 10,8 л/ч/м2 у детей в первый день.
Неларабин и ара-Г выводятся частично почками. Среднее количество, выводимое почками, составляет для неларабина и ара-Г 5,3 и 23,2% соответственно от введенной дозы в течение 24 ч после инфузии. Почечный клиренс составляет в среднем 16,4 л/ч для неларабина и 4,9 л/ч — для ара-Г.

Особые группы пациентов
Дети. Основные фармакокинетические параметры у детей сходны с таковыми у взрослых.
Пожилые. Нет отличий в основных фармакокинетических параметрах.
Пациенты с нарушением функции почек. В клинические исследования включались пациенты с Cl креатинина выше 80 мл/мин, с нарушением функции почек слабой (Cl креатинина 50–80 мл/мин) и умеренной (Cl креатинина <50 мл/мин) степени. Средний кажущийся клиренс ара-Г на 7% ниже у пациентов с умеренными нарушениями функции почек. Различий в эффективности и безопасности препарата не отмечено.
Пациенты с нарушением функции печени. Нет данных.

Клиническая фармакология
Клиническая эффективность и безопасность
Неларабин показал клиническую эффективность в рекомендованной дозе у взрослых пациентов и детей в двух независимых клинических исследованиях — CALGB 19801 и COG P9673. У взрослых с острым Т-клеточным лимфобластным лейкозом или Т-лимфомой после двух и более курсов индукции монотерапия неларабином привела к полной ремиссии в 18% случаев (доверительный интервал (ДИ) 95%: 6–37%) при продолжительности полной ремиссии от 15 до 195 нед; выживаемость через 1 год составила 29%, что подтверждает клиническую эффективность препарата в этой группе пациентов, которым ранее проводилось интенсивное лечение. Близкие показатели были получены у детей и пациентов не старше 21 года с рецидивирующим или рефрактерным острым Т-клеточным лимфобластным лейкозом или Т-лимфомой после двух и более курсов индукции (группа 02): монотерапия неларабином вызывала полную ремиссию в 13% случаев (ДИ 95%: 4–27%) при продолжительности полной ремиссии от 4,7 до 36,4 нед; выживаемость через 1 год составила 14%.
У некоторых пациентов после двух и более курсов неэффективной индукции, в период достигнутой на фоне монотерапии неларабином полной ремиссии была произведена трансплантация стволовых клеток крови. На момент трансплантации продолжительность полной ремиссии составляла 1,6–9,3 нед у детей и 6,3–195,4 нед у взрослых. В исследовании PGAA2001 данные о восстановлении гематологических показателей были получены у 21 из 27 пациентов, которым после терапии неларабином проводилась трансплантация гемопоэтических стволовых клеток. Из них у 20 пациентов (95%) было подтверждено восстановление уровня нейтрофилов. В исследовании PGAA2002 данные о восстановлении гематологических показателей получены у 6 из 7 пациентов, которым после терапии неларабином проводилась трансплантация гемопоэтических стволовых клеток. У 3 из них (50%) отмечено восстановление уровня нейтрофилов.
Интересно, что у рефрактерных пациентов, после неэффективного курса индукции, терапия неларабином обеспечила впечатляющую частоту полной ремиссии — 18% у взрослых и детей после двух и более предшествовавших курсов индукции и 44% у детей после одного предшествовавшего курса индукции. Помимо пациентов, достигших полной ремиссии, у одного взрослого пациента и трех детей с рефрактерным течением заболевания была достигнута полная ремиссия при необязательной нормализации гематологических параметров.

Показания препарата Атрианс
У пациентов c рефрактерными к химиотерапии или рецидивирующими заболеваниями:
T-клеточный острый лимфобластный лейкоз;
T-клеточная лимфобластная лимфома.

Противопоказания
Повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата.

Применение при беременности и кормлении грудью
Нет данных.

Побочные действия
Безопасность неларабина оценивалась для общей популяции пациентов, включенных в клинические исследования. Общая оценка безопасности проводилась для 103 взрослых и 84 детей, включенных в контролируемые клинические исследования. Наиболее частые нежелательные явления: утомляемость, желудочно-кишечные расстройства, нарушения кроветворения, расстройства дыхательной системы и повышение температуры тела. Нейротоксичность дозозависима.
Частота возникновения нежелательных явлений классифицировалась следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); иногда (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000), включая отдельные случаи (см. таблицу).
Таблица
Частота развития побочных реакций со стороны различных органов и систем организма
Частота Побочные реакции
Инфекции и инвазии
Очень часто инфекции, включая сепсис, бактериемию, пневмонию, грибковые инфекции. Имеются отдельные сообщения о развитии фатальных оппортунистических инфекций. Зарегистрирован один случай развития у взрослого прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии, подтвержденной биопсией
Новообразования, доброкачественные и злокачественные, включая кисты и полипы (взрослые)
Часто синдром лизиса опухоли
Со стороны метаболизма
Очень часто гипокалиемия (дети)
Часто гипокалиемия (взрослые), гипокальциемия, гипомагниемия, гипогликемия (дети), анорексия (взрослые), увеличение концентрации креатинина в крови
Со стороны крови, системы кроветворения и лимфатической системы
Очень часто фебрильная нейтропения (взрослые), нейтропения, лейкопения (дети), тромбоцитопения, анемия
Часто фебрильная нейтропения (дети), лейкопения (взрослые)
Со стороны ССС
Часто снижение АД (взрослые)
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
Очень часто взрослые — одышка, кашель
Часто взрослые — плевральный выпот, свистящие хрипы
Со стороны ЖКТ
Очень часто взрослые — диарея, тошнота, рвота, запор
Часто взрослые — стоматит, боли в животе; дети — диарея, стоматит, тошнота, рвота, запор
Со стороны печени и желчевыводящих путей
Очень часто увеличение активности печеночных трансаминаз (дети)
Часто гипербилирубинемия, взрослые — повышение концентрации АСТ
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани
Очень часто взрослые — миалгия
Часто взрослые — мышечная слабость, боли в спине; артралгия, боли в конечностях; дети — артралгия, боли в конечностях
Со стороны организма в целом
Очень часто взрослые — отеки, периферические отеки, повышение температуры тела, боли, утомляемость, астения
Часто взрослые — нарушение походки; дети — повышение температуры тела, боли, утомляемость, астения
Со стороны органов зрения (взрослые)
Часто нечеткость зрения
Со стороны нервной системы и психики
Очень часто взрослые — головокружение, снижение чувствительности, парестезии, сонливость; периферические неврологические нарушения (моторные и сенсорные), головная боль; дети — периферические неврологические нарушения (моторные и сенсорные), головная боль
Часто взрослые — спутанность сознания, амнезия, извращение вкуса, нарушение контроля равновесия тела, затуманенность зрения, судороги (включая конвульсии, эпилептический статус, большой эпилептический приступ), атаксия, тремор; дети — сонливость, снижение чувствительности, парестезии; судороги (включая конвульсии, эпилептический статус, большой эпилептический приступ), тремор, атаксия, спутанность сознания
Очень редко демиелинизация, восходящая периферическая нейропатия, сходная по проявлениям с синдромом Гийена-Барре (Guillain-Barre). Зарегистрирован один случай фатального эпилептического статуса у пациента детского возраста

Взаимодействие
30-минутная инфузия 30 мг/м2 флударабина за 4 ч до введения неларабина не влияла на фармакокинетику неларабина, ара-Г и ара-ГТФ.
Неларабин и ара-Г не являются субстратами или ингибиторами гликопротеина-Р и не подавляют активность цитохромов P450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4). Кроме того, связывание неларабина и ара-Г с белками плазмы крови человека является слабым (<25%) и не зависит от концентрации. Таким образом, этот механизм не может в достаточной мере обеспечивать возможные лекарственные взаимодействия.
Пентостатин (дезоксикоформицин) является мощным ингибитором АДА. В исследованиях цитотоксичности in vitro было выявлено повышение концентрации неларабина, подавляющей рост клеток (IC50), пропорционально увеличению концентрации ингибиторов АДА. Изученные ингибиторы АДА не влияли на значение IC50 ара-Г. Согласно результатам исследований in vitro с использованием других ингибиторов АДА, эффективность неларабина может снижаться в присутствии пентостатина. Одновременное применение неларабина и ингибиторов АДА не рекомендуется.

Способ применения и дозы
В/в. Курс лечения неларабином может проводиться только специалистом, имеющим опыт в применении противоопухолевых препаратов.
Препарат предназначен для в/в инфузий в неразведенном виде.
Взрослые (16 лет и старше). Рекомендуемая доза — 1500 мг/м2, в/в, в течение 2 ч, в дни 1-й, 3-й и 5-й, каждые 21 день.
Дети (до 16 лет). Рекомендуемая доза — 650 мг/м2, в/в, в течение 1 ч, последовательно 5 дней (дни 1–5-й), каждые 21 день.

Модификация дозы
Применение неларабина должно быть прекращено при первых признаках нейротоксичности второй степени тяжести и выше по критериям токсичности Национального института рака. Увеличение интервалов между дозированием может рассматриваться в качестве альтернативы при развитии других токсических проявлений, включая гематологическую токсичность.
Пациенты с нарушением функции почек: недостаточно данных для формирования конкретных рекомендаций по коррекции режима дозирования при Cl креатинина менее 50 мл/мин. Учитывая частичное выведение почками, требуется тщательное наблюдение за клиническим состоянием пациента.
Пациенты с нарушением функции печени: недостаточно данных для формирования конкретных рекомендаций по коррекции режима дозирования.

Передозировка
Не существует специфического антидота.
Симптомы и признаки: предположительно передозировка препарата сопровождается симптомами тяжелой нейротоксичности, миелосупрессией и может иметь фатальные последствия.
Лечение: симптоматическая терапия. Гемодиализ неэффективен.

Особые указания
Неларабин является активным цитостатиком. Применение препарата возможно только под контролем врача, имеющего опыт работы с цитостатиками.
Необходим строгий мониторинг состояния пациента из-за риска развития нейротоксических явлений. Перечень нежелательных реакций, связанных с проявлением нейротоксичности, приведен в разделе «Побочные действия» настоящего описания.
Нейротоксичность является дозолимитирующим фактором. Применение неларабина должно быть прекращено при первых признаках нейротоксичности второй степени тяжести и выше по критериям токсичности Национального института рака.
К группе риска развития нейротоксических проявлений могут относиться пациенты, получающие или ранее получавшие химиотерапию интратекально или краниоспинальное облучение.
Недостаточно данных о применении неларабина у пожилых пациентов (65 лет и старше). Возможно, что пациенты 65 лет и старше также относятся к группе повышенного риска по развитию нейротоксических эффектов препарата.
У пациентов с риском синдрома лизиса опухоли рекомендуется проведение в/в регидратации в соответствии с принятыми стандартами для предотвращения гиперурикемии. Следует рассмотреть необходимость одновременного назначения аллопуринола.
Не рекомендуется иммунизация живыми вакцинами у пациентов со сниженным иммунным статусом из-за опасности развития инфекции.
Требуется постоянный мониторинг формулы крови, включая содержание тромбоцитов, из-за возможной гематологической токсичности препарата (см. также «Побочные действия»).
Неларабин оказывает генотоксическое действие на клетки млекопитающих.
Женщинам и мужчинам во время терапии неларабином и как минимум в течение 3 мес после ее окончания необходимо использовать надежные методы контрацепции.

Влияние на способность управлять автомобилем или выполнять работы, требующие повышенной скорости физических и психических реакций.
Поскольку неларабин вызывает сонливость, продолжающуюся в течение нескольких дней после инфузии, следует учитывать общее клиническое состояние пациента и возможное развитие нежелательных явлений при оценке способности к управлению автомобилем и работе с механизмами, требующей быстроты реакции.

Условия отпуска из аптек
По рецепту.

Условия хранения препарата Атрианс
При температуре не выше 30 °C. При температуре выше 30 °C раствор стабилен в течение 8 ч
Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности препарата Атрианс
3 года.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.