Дуплекор

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

 

ДУПЛЕКОР®

(DUPLECOR®)

 

Склад:

діючі речовини: аторвастатин (у вигляді аторвастатину L-лізину) та амлодипін (у вигляді амлодипіну бесилату);

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою містить:

10 мг аторвастатину та 5 мг амлодипіну або

10 мг аторвастатину та 10 мг амлодипіну, або

20 мг аторвастатину та 5 мг амлодипіну, або

20 мг аторвастатину та 10 мг амлодипіну;

допоміжні речовини:

ядро: кальцію карбонат, целюлоза мікрокристалічна, крохмаль прежелатинізований, натрію кроскармелоза, кальцію оксид, натрію крохмальгліколят (тип A), гідроксипропілцелюлоза, полісорбат 80, кремнію діоксид колоїдний безводний, магнію стеарат;

оболонка: опадрі II білий, спирт полівініловий, титану діоксид (E 171), макрогол 4000, тальк.

 

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

 

Фармакотерапевтична група. Інгібітори ГМГ-КоА-редуктази, комбінації (аторвастатин і амлодипін). Код АТС C10B X03.

 

Клінічні характеристики.

Показання.

Препарат Дуплекор® призначений для заміни терапії у пацієнтів, стан яких піддається задовільному контролю за допомогою амлодипіну та аторвастатину, які приймають одночасно, у тих же дозах, як і при застосуванні комбінованого препарату для терапії артеріальної гіпертензії (при наявності або відсутності хронічної стабільної ішемічної хвороби серця) у дорослих пацієнтів з одним із таких супутніх захворювань:

- первинна гіперхолестеринемія (включаючи сімейну гіперхолестеринемію, гетерозиготний тип) або комбінована (змішана) гіперліпідемія, що відповідає типам IIа і IIb за класифікацією Фредриксона);

- гомозиготна сімейна гіперхолестеринемія.

 

Протипоказання.

- Гіперчутливість до діючих речовин, дигідропіридинів або статинів, або до будь-якої з допоміжних речовин;

- тяжка артеріальна гіпотензія;

- шоковий стан (включаючи кардіогенний шок);

- абструкція шляхів відтоку лівого шлуночка (наприклад аортальний стеноз високого ступеня);

 - гемодинамічно нестабільна серцева недостатність після гострого інфаркту міокарда;

- захворювання печінки в гострій формі або стійкі підвищення трансаміназ незрозумілої етіології, що перевищують верхню границю норми в 3 рази;

- комбінації з ітраконазолом, кетоконазолом та телітроміцином;

- нестабільна стенокардія, а також перші 8 діб після інфаркту міокарда.

Спосіб застосування та дози.

Застосовувати Дуплекор® для первинного лікування не рекомендується. Дозування препарату Дуплекор® необхідно визначати шляхом титрування дози окремих компонентів, ґрунтуючись на даних про дозування і методи введення амлодипіну та аторвастатину.

Відповідно до результатів титрування, дозою, що рекомендується, є 1 таблетка Дуплекору®             10 мг/5 мг, 1 таблетка Дуплекору® 10 мг/10 мг, 1 таблетка Дуплекору® 20 мг/5 мг або 1 таблетка Дуплекор® 20 мг/10 мг 1 раз на добу. Максимальна добова доза становить 1 таблетку Дуплекору®             20 мг/10 мг 1 раз на добу.

Лікарський засіб Дуплекор® можна приймати в будь-який час доби і незалежно від прийому їжі.

Пацієнти літнього віку

Пацієнтам літнього віку коригування дози лікарського засобу Дуплекор® не потрібне.

Пацієнти з печінковою недостатністю

Дуплекор® протипоказаний пацієнтам із захворюваннями печінки в гострій формі або незрозумілим стійким підвищенням активності трансаміназ у сироватці крові, що перевищує верхню границю норми в 3 рази.

Пацієнти з нирковою недостатністю

Кореляції між змінами концентрації амлодипіну в плазмі крові і рівнем ниркової недостатності не відмічено, при цьому захворювання нирок не впливає ні на концентрацію амлодипіну в плазмі, ні на його вплив на ліпіди. Захворювання нирок не впливають на концентрацію аторвастатину або зниження рівня ЛПНЩ в плазмі крові, тому корекція дози не потрібна.

 

Побічні реакції.

Небажані явища, які можуть спостерігатися при прийомі аторвастатину або амлодипіну окремо, можна розглядати як потенційні побічні ефекти при прийомі препарату Дуплекор®.

Небажані явища, які були відзначені у ході клінічних досліджень, або інформація про які була отримана після реєстрації препарату, наведені нижче у таблиці, де небажані явища розбиті на групи відповідно до класу систем органів і частоти виявлення у пацієнтів. Частоти виявлення задані таким чином:

-        дуже часто (≥ 1/10);

-        часто (від ≥ 1/100 до -        нечасто (від ≥ 1/1 000 до -        рідко (від ≥ 1/10 000 до -        дуже рідко (-        невідомої частоти (не можуть бути оцінені за наявними даними).

 

Клас систем органів

заMedDRA

Частота

Побічні реакції

Аторвастатину

Побічні реакції

Амлодипіну

Інфекції та інвазії

Часто

Назофарингіт

 

Порушення з боку системи крові та лімфатичної системи

Рідко

Тромбоцитопенія

 

 

 

Дуже рідко

 

 

Тромбоцитопенія, лейкопенія

Порушення з боку імунної системи

Часто

Алергічні реакції

 

 

Дуже рідко

Анафілактична реакція

Гіперчутливість

Порушення обміну речовин та харчування

Часто

 

Нечасто

Гіперглікемія

 

Гіпоглікемія, анорексія

 

 

Дуже рідко

 

Гіперглікемія

Психічні розлади

Не часто

Безсоння, нічні кошмари

Безсоння, зміни настрою (включаючи тривожний розлад), депресія

 

 

Рідко

 

Сплутаність свідомості

Порушення з боку нервової системи

 

Часто

Головний біль

 

Сонливість, запаморочення, головний біль (особливо на початку лікування)

 

 

Нечасто

Запаморочення, парестезія, гіпестезія, дисгевзія, амнезія

Непритомність, тремор, дисгевзія, гіпестезія, парестезія

 

Рідко

Периферична нейропатія (без додаткових уточнень)

 

 

Дуже рідко

 

 

Частота невідома

 

М’язовий гіпертонус, периферична нейропатія

 

Екстрапірамідний синдром

Порушення з боку органів зору

 

Нечасто

Нечіткість зору

Порушення зору (включаючи диплопію)

 

 

Дуже рідко

Порушення зору (включаючи диплопію)

 

Порушення з боку органів слуху та рівноваги

Нечасто

Дзвін у вухах

Дзвін у вухах

 

Дуже рідко

Втрата слуху

Тинітус

Порушення з боку серця

Нечасто

 

Прискорене серцебиття

 

Дуже рідко

 

Синкопе, біль при стенокардії, інфаркт міокарда, аритмія (включаючи брадикардію, шлуночкову тахікардію та фібриляцію передсердь), пальпітація

Порушення з боку судинної системи

 

Часто

 

 

Гіперемія

 

Нечасто

 

Артеріальна гіпотензія

 

Дуже рідко

 

Васкуліт

Порушення з боку органів дихання, грудної клітки і середостіння

Часто

Назофаринголарингеаль-ний біль, носова кровотеча

 

 

Нечасто

 

Задишка, риніт

 

 

Дуже рідко

 

Частота невідома

 

 

 

 

Інтерстиціальне захворювання легенів, особливо при тривалому лікуванні

 

Кашель

 

 

Порушення з боку травної системи

Часто

Діарея, запор, метеоризм, нудота, диспепсія,

Біль в ділянці живота, нудота

 

Нечасто

Блювання, біль у верхньому та нижньому відділах живота, відрижка, панкреатит

 

Блювання, диспепсія, зміна функції кишечнику (включаючи діарею і запор), сухість слизової оболонки ротової порожнини

 

 

Дуже рідко

 

 

Панкреатит, гастрит, гіпертрофічний гінгівіт, гіперплазія ясен

Порушення з боку гепатобіліарної системи

 

Нечасто

Гепатит

 

Рідко

Холестаз

 

 

Дуже рідко

 

Частота невідома

 

Печінкова недостатність

 

Жовтяниця

 

Гепатит, жовтяниця

 

Порушення з боку шкіри та підшкірної клітковини

Нечасто

Кропив’янка, алопеція, шкіряне висипання, свербіж

Алопеція, пурпура, зникнення пігментації шкіри, гіпергідроз, свербіж, висипання, екзантема

 

Рідко

Ангіоневротичний набряк, бульозний висип (включаючи мультиформну еритему, синдром Стівенса-Джонсона і токсичний епідермальний некроліз)

 

 

 

Дуже рідко

 

Набряк Квінке

 

Ангіоневротичний набряк, поліморфна еритема, кропив’янка, ексфоліативний дерматит, синдром Стівенса-Джонсона, набряк Квінке, фоточутливість

Порушення з боку кістково-м’язової системи та сполучної тканини

Часто

Міалгія, артралгія, біль у кінцівках, м’язові спазми, набряки суглобів, біль у спині

Набряк гомілковостопних суглобів

 

 

 

Нечасто

 

Біль у шиї, стомлюваність м’язів

 

Артралгія, міалгія, м’язові спазми, біль у попереку

 

Рідко

Міопатія, міозит, рабдоміолиз, тендинопатія, іноді ускладнені розривом сухожилля, гострий некроз скелетних м’язів

 

Порушення з боку нирок і сечовивідних шляхів

Нечасто

 

Порушення сечовипускання, нічна поліурія, полакіурія

Порушення з боку репродуктивної системи та молочних залоз

Нечасто

Імпотенція

Еректильна дисфункція, гінекомастія

 

Дуже рідко

Гінекомастія

 

Системні порушення і ускладнення в місці введення

Часто

Стомлюваність, астенія, біль у грудях

Набряк, стомлюваність

 

Нечасто

Нездужання, астенія, біль у грудній клітці, периферичний набряк, стомлюваність, гіпертермія

Біль у грудях, астенія, біль, загальне нездужання

Лабораторні дослідження

 

Часто

Відхилення від норми показників функції печінки*, підвищення активності креатин-фосфокінази в крові **

 

 

 

Нечасто

 

Збільшення маси тіла, лейкоцитурія

 

Збільшення маси тіла, зменшення маси тіла

 

 

Дуже рідко

 

Підвищення активності печінкових ферментів***

 

* Як і при прийомі інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, у пацієнтів, які приймають аторвастатин, спостерігалося підвищення активності сироваткових трансаміназ. Дані зміни, як правило, були незначними, транзиторними і не вимагали припинення лікування. Клінічно значуще збільшення (більш ніж у 3 рази вище верхньої межі норми) активності сироваткових трансаміназ спостерігалося у 0,8 % пацієнтів, які отримують лікування аторвастатином. У всіх пацієнтів ці зміни мали дозозалежний і оборотний характер.

** Збільшена активність креатинкінази (КК) у сироватці, що більш ніж у 3 рази перевищує верхню межу норми, відзначалася у 2,5 % пацієнтів, які приймають аторвастатин, що приблизно відповідало результатам застосування інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази в ході клінічних досліджень. Значення, що більш ніж у 10 разів перевищують верхню межу норми, відзначалися у 0,4 % пацієнтів, які отримували лікування аторвастатином.

*** У більшості випадків у зв’язку з холестазом.

При застосуванні деяких статинів відзначалися такі небажані явища: статева дисфункція, депресія і, у виняткових випадках, інтерстиціальне захворювання легенів, особливо в разі тривалого лікування.

 

 

Передозування.

Про випадки передозування не повідомлялося.

Амлодипін

Симптоми. Наявні дані свідчать про те, що передозування дуже великими дозами може спричинити надмірне розширення периферичних судин і, можливо, рефлекторну тахікардію. Спостерігалися випадки розвитку вираженої і ймовірно тривалої гіпотензії аж до шоку і смертельного наслідку.

Лікування. Лікування клінічно значимої артеріальної гіпотензії, що розвинулася внаслідок передозування амлодипіну, вимагає вжиття активних заходів з підтримки серцево-судинної діяльності, що включають постійний контроль дихання та роботи серця, контроль об’єму циркулюючої крові і об’єму сечі; при цьому необхідно укласти пацієнта в горизонтальне положення з підняттям нижніх кінцівок. Для відновлення судинного тонусу і нормалізації артеріального тиску показано введення судинозвужувального засобу за умови відсутності протипоказань до його застосування. Для усунення блокади кальцієвих каналів показано внутрішньовенне введення глюконату кальцію.

У деяких випадках ефективне промивання шлунка. Дослідження показали, що у здорових добровольців застосування активованого вугілля протягом максимум 2 годин після прийому 10 мг амлодипіну знижує швидкість всмоктування останнього.

Оскільки амлодипін активно зв’язується з білками плазми, діаліз буде неефективним.

Аторвастатин

Специфічного лікування при передозуванні аторвастатином немає. У разі передозування показане симптоматичне лікування і вжиття підтримуючих заходів залежно від конкретного випадку. Необхідне проведення функціональних печінкових проб і контроль активності КК. Враховуючи, що аторвастатин активно зв’язується з білками плазми, значного прискорення кліренсу аторвастатину в результаті гемодіалізу не очікується.

 

Застосування в період вагітності або годування груддю.

Дуплекор® протипоказаний в період вагітності та годування груддю.

Жінки репродуктивного віку

Жінкам репродуктивного віку слід застосовувати необхідні заходи контрацепції в період лікування препаратом.

Вагітність

Безпека аторвастатину та амлодипіну для вагітних жінок не встановлена.

Аторвастатин протипоказаний під час вагітності. Безпека препарату при вагітності не встановлена. Контрольованих клінічних досліджень застосування аторвастатину вагітним жінкам не проводилося. Є повідомлення про поодинокі випадки вроджених патологій після застосування інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази в період внутрішньоутробного розвитку плода.

Прийом аторвастатину вагітною жінкою може призвести до зниження вмісту мевалонату у плода, що є попередником біосинтезу холестерину. Враховуючи, що атеросклероз являє собою хронічний процес, припинення прийому гіполіпідемічних лікарських засобів під час вагітності, як правило, не повинно виявляти значного впливу на віддалені ризики, пов’язані з первинною гіперхолестеринемією.

У зв’язку з цим аторвастатин не слід застосовувати вагітним, жінкам, які намагаються завагітніти або підозрюють у себе вагітність. Лікування аторвастатином слід перервати на час вагітності або доти, доки не буде виключена вагітність.

Період годування груддю

Невідомо, чи проникають амлодипін, аторвастатин та їх метаболіти в грудне молоко у людини. У зв’язку з ризиком серйозних небажаних реакцій, жінкам, які приймають Дуплекор®, не слід годувати груддю. Аторвастатин протипоказаний в період годування груддю.

 

Діти.

Оскільки недостатньо даних про безпеку та ефективність лікарського засобу Дуплекор®, пацієнтам дитячого віку не рекомендується, приймати цей препарат.

 

 

Особливості застосування.

Серцева недостатність

У більшості випадків прийом блокаторів кальцієвих каналів пацієнтами з серцевою недостатністю потрібно здійснювати з максимальною обережністю. Існують дані про те, що при застосуванні  амлодипіну збільшувалась кількість випадків набряку легенів у пацієнтів із серцевою недостатністю ступеня III і IV неішемічної етіології згідно з класифікацією Нью-Йоркської кардіологічної асоціації (NYHA).

Гіпертонічний криз

Безпека і ефективність амлодипіну у разі гіпертонічного кризу не встановлені.

Вплив на функцію печінки

Перед початком лікування аторвастатином та періодично після початку необхідно проводити проби функції печінки. Пацієнтам, у яких в процесі лікування препаратом Дуплекор® розвинулися ознаки або симптоми, що підтверджують ушкодження печінки, необхідно провести проби функції печінки. Пацієнти, у яких було відзначено підвищення активності трансамінази, повинні перебувати під пильним спостереженням до моменту нормалізації показників. Якщо активність аланін-або аспартат-амінотрансферази перевищує верхню межу норми (ВМН) в 3 рази, прийом препарату слід припинити.

Амлодипін метаболізується в печінці. Як і при застосуванні інших блокаторів кальцієвих каналів, його період напіввиведення з плазми у пацієнтів з порушеною функцією печінки збільшений, що також підтверджує, що призначати Дуплекор® таким пацієнтам потрібно з особливою обережністю.

Пацієнти, які вживали великі кількості алкоголю і/або мають в анамнезі захворювання печінки, повинні приймати Дуплекор® з обережністю.

Дослідження профілактики інсульту за допомогою агресивної терапії, спрямованої на зниження рівня холестерину (SPARCL)

Вторинний аналіз підтипів інсульту у пацієнтів без коронарної хвороби серця (КБС), які нещодавно перенесли інсульт або транзиторну ішемічну атаку (ТІА), показав, що у пацієнтів, які почали терапію аторвастатином в дозі 80 мг, частота геморагічних інсультів була вищою порівнянно з такою у пацієнтів, які отримували плацебо. Ризик був помітно вищим у пацієнтів, які перенесли геморагічний інсульт або лакунарний інфаркт до початку участі в дослідженні. У пацієнтів з перенесеним геморагічним інсультом або лакунарним інфарктом співвідношення ризиків і користі лікування аторвастатином 80 мг залишається невизначеним, тому перед початком лікування слід з особливою ретельністю враховувати потенційний ризик геморагічного інсульту.

Вплив на скелетні м’язи

Подібно до інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, аторвастатин у поодиноких випадках може впливати на скелетні м’язи, призводячи до розвитку міалгії, міозиту та міопатії, які можуть прогресувати в рабдоміоліз – стан, що потенційно загрожує життю і характеризується значним підвищенням активності креатинкінази (КК) (більш ніж у 10 разів перевищує ВМН), міоглобінемією і міоглобінурією, які в кінцевому підсумку можуть призвести до ниркової недостатності.

Перед початком лікування

Дуплекор®, а також аторвастатин як монотерапію слід призначати з обережністю пацієнтам, схильним до розвитку рабдоміолізу. Перед початком лікування статинами в зазначених нижче випадках необхідне вимірювання активності КК:

-        порушення функції нирок;

-         гіпотиреоз;

-        спадкові захворювання м’язів в особистому або сімейному анамнезі;

-         токсичні явища з боку м’язів  в анамнезі при застосуванні статинів або фібратів;

-         захворювання печінки в анамнезі і/або зловживання алкоголем;

-        у пацієнтів літнього віку (більше 70 років) необхідність проведення даного аналізу залежить від наявності інших факторів ризику рабдоміолізу;

-        можливе збільшення плазмових концентрацій препарату, наприклад, у випадку лікарських взаємодій і в особливих популяціях пацієнтів, включаючи субпопуляції пацієнтів з певними генетичними особливостями.

У зазначених вище випадках пов’язані з лікуванням ризики слід зіставляти з можливою користю; крім того, рекомендовано проведення клінічного моніторингу. Лікування не слід починати в тому випадку, якщо рівень КК у вихідний момент значно перевищує нормальні значення (більш ніж у 5 разів перевищує ВМН).

Вимірювання рівня креатинкінази

Активність креатинкінази (КК) не слід вимірювати після інтенсивного фізичного навантаження або при наявності будь-якої іншої ймовірної причини підвищення даного показника, оскільки це утруднить інтерпретацію результатів вимірювання. У випадку значно підвищеної активності КК у вихідний момент (>5 разів вище ВМН) даний результат необхідно підтвердити ще одним аналізом, виконаним повторно через 5 - 7 днів.

У період лікування

-        Пацієнти повинні знати, що їм слід негайно повідомляти лікаря про всі випадки виникнення м’язового болю, слабкості або спазмів, особливо таких, що супроводжуються нездужанням або жаром.

-        У випадку розвитку у пацієнта даних симптомів в період лікування Дуплекором® необхідно вимірювати активність КК. Якщо цей показник буде значно перевищувати нормальні значення (> 5 разів вище ВМН), лікування слід припинити.

-        У випадку, якщо м’язові симптоми значно виражені і є джерелом щоденного дискомфорту, а також якщо активність КК перевищує ВМН у 5 і більше разів, то слід розглянути необхідність припинення лікування Дуплекором®.

-        У разі зникнення симптомів і нормалізації активності КК можна розглядати питання про поновлення лікування Дуплекором® з мінімальної дози і за умови постійного клінічного моніторингу.

-        Лікування аторвастатином потрібно припинити у разі клінічно значимого підвищення активності КК (до значень, що більш ніж у 10 разів перевищують ВМН) або в разі виявлення рабдоміолізу або підозри на нього.

Супутнє лікування іншими лікарськими засобами

Ризик рабдоміолізу збільшується в разі застосування аторвастатину одночасно з певними лікарськими препаратами, які можуть підвищувати концентрацію аторвастатину в плазмі, наприклад з потужними інгібіторами системи цитохрому CYP3A4 або транспортних білків (циклоспорин, телітроміцин, кларитроміцин, делавірдин, стирипентол, кетоконазол, вориконазол, ітраконазол, позаконазол та інгібітори протеази ВІЛ, включаючи ритонавір, лопінавір, атазанавір, індинавір, дарунавір тощо). Ризик міопатії може бути також підвищений при супутньому застосуванні гемфіброзилу та інших похідних фіброєвої кислоти, еритроміцину, ніацину і езетимібу. Замість вищезазначених лікарських засобів слід призначати альтернативні (що не проявляють взаємодії) препарати.

При необхідності одночасного застосування даних лікарських засобів і аторвастатину слід ретельно оцінювати користь і ризик такого лікування. У тих випадках, коли пацієнти приймають лікарські засоби, що підвищують концентрацію аторвастатину в плазмі, рекомендується призначати більш низьку максимальну дозу аторвастатину. Крім того, при застосуванні потужних інгібіторів системи цитохрому CYP3A4 слід враховувати, що лікування аторвастатином необхідно починати з більш низької дози, а в період лікування пацієнтам рекомендується перебувати під відповідним клінічним спостереженням.

Аторвастатин не рекомендується застосовувати одночасно з фузидовою кислотою, тому терапію аторвастатином рекомендується переривати на період лікування фузидовою кислотою.

Інтерстиціальне захворювання легенів

У виняткових випадках при прийомі деяких статинів, особливо у разі тривалого лікування, спостерігались випадки інтерстиціального захворювання легенів. Симптоми можуть виражатися задишкою, непродуктивним кашлем і погіршенням загального стану здоров’я (втомою, зниженням маси тіла і гарячкою). У разі підозри на розвиток у пацієнта інтерстиціального захворювання легенів, лікування статинами слід припинити.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Досліджень впливу препарату на здатність керувати автомобілем і працювати з механізмами не проводилось. Амлодипін може виявляти незначний або помірно виражений вплив на здатність керувати автомобілем і працювати з механізмами. Якщо при прийомі амлодипіну, спостерігається запаморочення, головний біль, стомлюваність або нудота, то можливе зниження швидкості психомоторних реакцій у пацієнтів, що необхідно враховувати при керуванні автомобілем та при роботі з механізмами.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Під час дослідження лікарських взаємодій за участю здорових добровольців одночасне застосування аторвастатину 80 мг і амлодипіну 10 мг призводило до збільшення на 18 % площі під кривою «концентрація-час» (AUС) аторвастатину. Одночасне застосування багаторазових 10-міліграмових доз амлодипіну з 80 мг аторвастатину не спричинювало значних змін у фармакокінетичних параметрах аторвастатину при рівноважних концентраціях. Дослідження взаємодії комбінації аторвастатину та амлодипіну з іншими лікарськими препаратами не проводились. Проте були проведені дослідження взаємодії амлодипіну та аторвастатину, що застосовуються як окремі компоненти, з іншими лікарськими засобами, як описано нижче.

Взаємодії з амлодипіном

Вплив інших лікарських засобів на амлодипін

Інгібітори системи цитохрому CYP3A4

При одночасному застосуванні інгібітору CYP3A4 еритроміцину у пацієнтів молодого віку та дилтіазему у пацієнтів літнього віку плазмові концентрації амлодипіну підвищувалися на 22 % і          50 % відповідно. Однак клінічна значимість даного явища невідома. Не можна виключати, що потужні інгібітори системи цитохрому CYP3A4 (тобто кетоконазол, ітраконазол, ритонавір) можуть ще сильніше (порівняно з дилтіаземом) підвищувати концентрацію амлодипіну в плазмі. Амлодипін слід застосовувати з обережністю одночасно з інгібіторами CYP3A4. Разом з тим будь-яких небажаних явищ, пов’язаних з таким взаємодією, не спостерігалося.

Індуктори системи цитохрому CYP3A4

Даних про вплив індукторів системи цитохрому CYP3A4 на амлодипін немає. Одночасне застосування індукторів CYP3A4 (тобто рифампіцину, препаратів звіробою продирявленого) може призвести до зниження концентрації амлодипіну в плазмі. Амлодипін слід застосовувати з обережністю одночасно з індукторами CYP3A4.

Клінічні дослідження взаємодії амлодипіну з грейпфрутовим соком, циметидином, антацидними засобами на основі алюмінію/магнію і силденафілом показали, що дані речовини не впливають на фармакокінетику амлодипіну.

Альфа-1-блокатори в урології (празозин, алфузозин, доксазозин, тамзулозин, теразозин): посилення гіпотензивної дії. Ризик важкої ортостатичної гіпотензії.

Аміфостин: посилення гіпотензивної дії внаслідок додавання небажаних ефектів.

Іміпрамінові антидепресанти, нейролептики: гіпотензивна дія і ризик посилення ортостатичної гіпотезії (адитивний ефект).

Вплив амлодипіну на інші лікарські засоби

Амлодипін підсилює дію антигіпертензивних засобів.

Клінічні дослідження лікарських взаємодій показали, що амлодипін не впливає на фармакокінетику аторвастатину, дигоксину, етилового спирту (алкоголю), варфарину і циклоспорину.

Амлодипін не впливає на лабораторні показники.

Взаємодії з аторвастатином

Вплив інших одночасно застосовуваних лікарських засобів на аторвастатин

Аторвастатин метаболізується системою цитохрому P450 3A4 (CYP3A4) і є субстратом для транспортних білків, наприклад для білка OATP1B1, що здійснює транспорт органічних аніонів у печінку. Одночасне застосування лікарських засобів, що є інгібіторами системи цитохрому CYP3A4 або транспортних білків, може призводити до збільшення плазмових концентрацій аторвастатину і підвищити ризик розвитку міопатії. Ризик може бути також підвищений при одночасному застосуванні аторвастатину з іншими лікарськими засобами, здатними викликати міопатію, наприклад з похідними фіброєвої кислоти та езетимібом.

Інгібітори системи цитохрому CYP3A4

Дослідження показали, що потужні інгібітори системи цитохрому CYP3A4 значно підвищують концентрацію аторвастатину в плазмі. По можливості слід уникати одночасного застосування потужних інгібіторів CYP3A4 (таких як циклоспорин, телітроміцин, кларитроміцин, делавірдин, стирипентол, кетоконазол, вориконазол, ітраконазол, позаконазол та інгібітори протеази ВІЛ, включаючи ритонавір, лопінавір, атазанавір, індинавір, дарунавір тощо). У тих випадках, коли це неможливо, аторвастатин слід застосовувати у більш низьких початкових і більш низьких максимальних дозах, при цьому пацієнту рекомендується перебувати під відповідним клінічним наглядом. Помірні інгібітори CYP3A4 (наприклад еритроміцин, дилтіазем, верапаміл і флуконазол) можуть підвищувати плазмові концентрації аторвастатину. Підвищений ризик міопатії спостерігався при застосуванні еритроміцину одночасно зі статинами. Дослідження лікарських взаємодій, щодо впливу аміодарону або верапамілу на аторвастатин не проводилися. Відомо, що обидва препарати − аміодарон і верапаміл − пригнічують активність ферментів цитохрому CYP3A4 і їх одночасне застосування з аторвастатином може призвести до підвищення концентрацій аторвастатину. Тому при застосуванні останнього одночасно з помірними інгібіторами системи цитохрому CYP3A4 лікування аторвастатином слід призначати в більш низькій максимальній дозі, при цьому пацієнту рекомендується перебувати під відповідним клінічним спостереженням. Відповідний клінічний моніторинг рекомендується проводити після початку лікування і після коригування дози інгібітору.

Індуктори системи цитохрому CYP3A4

Одночасне застосування аторвастатину з індукторами системи цитохрому P450 3A (ефавіренц, рифампін, звіробій) може стати причиною різних за ступенем знижень плазмових концентрацій аторвастатину. Враховуючи двоїстий механізм взаємодії, характерний для рифампіну (індукування активності ферментів цитохрому P450 3A і інгібування активності білка OATP1B1, що здійснює транспорт органічних аніонів в печінку), його рекомендується застосовувати одночасно з аторвастатином, оскільки відстрочений прийом аторвастатину після рифампіну асоціюється зі значним зниженням концентрації аторвастатину в плазмі. Однак при цьому невідомо, який вплив рифампін виявляє на концентрацію аторвастатину в гепатоцитах. Тому якщо спільного прийому даних препаратів уникнути неможливо, пацієнтів слід ретельно спостерігати стосовно ефективності лікування.

Інгібітори транспортних білків

Інгібітори транспортних білків (наприклад циклоспорин) можуть збільшувати системну експозицію аторвастатину. Вплив інгібіторів білків-транспортерів органічних сполук у печінку на концентрацію аторвастатину в гепатоцитах не вивчався. Якщо одночасного застосування даних препаратів уникнути неможливо, рекомендується зниження дози і клінічний моніторинг ефективності лікування.

Гемфіброзил, похідні фіброєвої кислоти

Монотерапія фібратами в рідкісних випадках асоціюється з явищами з боку м’язової системи, у тому числі з рабдоміолізом. Ризик розвитку даних явищ може зростати при одночасному застосуванні похідних фіброєвої кислоти та аторвастатину. Якщо одночасного застосування даних препаратів уникнути неможливо, для досягнення терапевтичної мети аторвастатин слід призначати в мінімальних дозах, при цьому пацієнти потребують відповідного моніторингу.

Езетиміб

Монотерапія езетимібом асоціюється з явищами з боку м’язової системи, у тому числі, з рабдоміолізом, тому ризик даних явищ може бути вищим при одночасному застосуванні езетимібу і аторвастатину. Пацієнти, які отримують таке лікування, повинні бути під ретельним спостереженням.

Колестипол

Колестипол знижує концентрацію аторвастатину та його активних метаболітів у плазмі (приблизно на 25 %). Разом з тим при одночасному застосуванні аторвастатину і колестиполу спостерігалася більш виражена гіполіпідемічна дія, ніж при застосуванні кожного з препаратів окремо.

Фузидова кислота

Дослідження взаємодій між аторвастатином і фузидовою кислотою не проводилися. Як і у випадку з іншими статинами, при одночасному застосуванні аторвастатину та фузидової кислоти в післяреєстраційний період спостерігалися явища з боку м’язової системи, у тому числі рабдоміоліз. Механізм даної взаємодії неясний. Пацієнтів слід постійно спостерігати. В деяких випадках може знадобитися тимчасове припинення лікування аторвастатином.

Вплив аторвастатину на інші лікарські засоби

Дигоксин

При тривалому застосуванні дигоксину одночасно з 10 мг аторвастатину спостерігалося невелике збільшення рівноважних концентрацій дигоксину. Пацієнтам, які отримують лікування дигоксином, необхідний відповідний моніторинг.

Пероральні контрацептиви

При застосуванні аторвастатину одночасно з пероральними контрацептивами спостерігалося збільшення плазмових концентрацій норетиндрону і етинілестрадіолу.

Варфарин

Незважаючи на те, що клінічно значущі взаємодії аторвастатину з антикоагулянтами спостерігалися вкрай рідко, у пацієнтів, які отримують антикоагулянтну терапію кумаринами, до початку терапії аторвастатином необхідно вимірювати показник протромбінового часу; при цьому моніторинг протромбінового часу на початковому етапі терапії слід проводити частіше звичайного з метою виявлення значних змін даного показника.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Аторвастатин

Аторвастатин є селективним, конкурентним інгібітором ГМГ-Ко-А-редуктази, швидкість-лімітуючого ферменту, відповідального за перетворення 3-гідрокси-3-метилглутарил-коензиму А в мевалонат, прекурсор стеролів, включаючи холестерин. Тригліцериди і холестерин у печінці вбудовуються в ліпопротеїни дуже низької щільності (ЛПДНЩ) і виділяються в плазму для перенесення до периферичних тканин. Ліпопротеїди низької щільності (ЛПНЩ) утворюються з ЛПДНЩ і зв’язуються рецепторами ЛПНЩ, що характеризується високою спорідненістю з даними ліпопротеїдами. Аторвастатин знижує рівень холестерину і ліпопротеїнів у плазмі крові шляхом інгібування редуктази ГМГ-Ко-А і синтезу холестерину у печінці і збільшує кількість печінкових рецепторів ЛПНЩ на поверхні клітини для поліпшення захоплення і катаболізму ЛПНЩ. Аторвастатин знижує утворення ЛПНЩ і кількість молекул ЛПНЩ. Аторвастатин забезпечує значне і тривале збільшення активності рецептора ЛПНЩ, яке поєднується зі сприятливою зміною якості циркулюючих молекул ЛПНЩ.

У рамках досліджень залежності «доза - відгук» аторвастатину було показано, що він знижує рівень загального холестерину (30 – 46 %), холестерину ЛПНЩ (41 – 61 %), аполіпопротеїну В (34 – 50 %) і тригліцеридів (14 - 33 %), при цьому приводячи до різного збільшення концентрацій холестерину ЛПВЩ і аполіпопротеїну А1.

Дані результати однакові для пацієнтів з гетерозиготною спадковою гіперхолестеринемією, неспадковими формами гіперхолестеринемії, а також змішаною гіперліпідемією, включаючи пацієнтів з інсулінонезалежним цукровим діабетом 2 типу.

Аторвастатин ефективний для зниження концентрації холестерину ЛПНЩ у пацієнтів з гомозиготною спадковою гіперхолестеринемією, тобто у популяції, в якої зазвичай не відзначається відгуку на гіполіпідемічні лікарські засоби.

Амлодипін

Амлодипін є інгібітором іонів кальцію дигідропіридинової групи (блокатор повільних каналів або антагоніст іонів кальцію), який блокує надходження іонів кальцію через клітинну мембрану в гладку мускулатуру серця і судин.

Антигіпертензивна дія амлодипіну пов’язана з його здатністю надавати розслаблювальну дію безпосередньо на гладку мускулатуру судин. Точний механізм дії амлодипіну при стенокардії повністю не встановлений, проте відомо, що в зниженні загального ішемічного навантаження задіяні два фактори:

-     Амлодипін розширює периферичні артеріоли і, таким чином, знижує загальний периферичний опір (постнавантаження). Оскільки амлодипін не спричинює рефлекторну тахікардію, то в результаті зниження навантаження на серце міокард споживає менше енергії і відчуває меншу потребу в кисні.

-     Амлодипін, імовірно, також чинить дилатуючу дію на основні коронарні артерії і коронарні артеріоли як в уражених, так і в не уражених ішемією зонах. У результаті їх розширення у пацієнтів зі спазмом коронарних артерій (стенокардією Принцметала або варіантною стенокардією) збільшується об’єм кисню, що поставляється до міокарда.

У пацієнтів з артеріальною гіпертензією режим дозування один раз на добу забезпечує клінічно значиме зниження артеріального тиску протягом 24 годин як у положенні лежачи, так і в положенні стоячи. У зв’язку з тим, які амлодипін характеризується повільним початком дії, його прийом не супроводжується різким зниженням артеріального тиску.

У пацієнтів зі стенокардією, які приймають амлодипін один раз на добу, збільшується загальний час переносимості фізичного навантаження, час до розвитку нападу стенокардії, час до депресії сегмента ST на 1 мм, а також знижується частота нападів стенокардії і скорочується потреба в прийомі таблеток нітрогліцерину.

Прийом амлодипіну не супроводжується небажаними метаболічними явищами і не призводить до зміни вмісту ліпідів у плазмі крові, тому підходить для застосування пацієнтам з бронхіальною астмою, цукровим діабетом і подагрою.

Фармакокінетика.

Аторвастатин

Всмоктування

Аторвастатин швидко всмоктується після прийому всередину. Максимальна концентрація в плазмі (Cmax) досягається протягом 1–2 годин. Ступінь всмоктування аторвастатину збільшується пропорційно дозі. Біодоступність аторвастатину після прийому всередину у вигляді таблеток, вкритих плівковою оболонкою, становить від 95 до 99 % порівняно з розчином для прийому всередину. Абсолютна біодоступність аторвастатину становить приблизно 12 %, а системна доступність для пригнічення активності ГМГ-КоА-редуктази становить приблизно 30 %. Низька системна доступність зумовлена пресистемним кліренсом у слизовій шлунково-кишкового тракту і/або пресистемним печінковим метаболізмом.

Розподіл

Середній об’єм розподілу аторвастатину становить приблизно 381 л. Аторвастатин на 98 % і більше зв’язується з білками плазми.

Біотрансформація

Аторвастатин метаболізується ізоферментом 3A4 системи цитохрому P450 з утворенням орто- і парагідроксильованих похідних і різних продуктів бета-окислення. Дані продукти потім піддаються подальшому метаболізму шляхом кон’югації з глюкуроновою кислотою. В умовах in vitro ступінь пригнічення активності ГМГ-КоА-редуктази орто- і парагідроксильованими метаболітами еквівалентна такої для аторвастатину. Пригнічення активності ГМГ-КоА-редуктази в системному кровотоці приблизно на 70 % відбувається за рахунок активних метаболітів.

Виведення

Аторвастатин в основному виводиться з жовчю, попередньо піддаючись печінковому і/або позапечінковому метаболізму. При цьому аторвастатин, імовірно, не зазнає значної кишково-печінкової рециркуляції. Середній період напіввиведення аторвастатину з людської плазми становить приблизно 14 годин. Двократне зниження інгібуючої активності щодо ГМГ-КоА-редуктази спостерігається приблизно через 20 - 30 годин завдяки присутності активних метаболітів.

Особливі популяції пацієнтів

Пацієнти літнього віку

У здорових літніх людей плазмові концентрації аторвастатину та його активних метаболітів вищі, ніж у більш молодих дорослих, тоді як гіполіпідемічна дія є порівнянною.

Пацієнти дитячого віку

Даних про фармакокінетику препарату у пацієнтів дитячого віку немає.

Статеві відмінності

У жінок і чоловіків спостерігаються відмінності в концентрації аторвастатину та його активних метаболітів: у жінок значення Cmax приблизно на 20 % вище, а AUC приблизно на 10 % нижче. Даний факт не має клінічної значущості і не призводить до клінічно значущих відмінностей в гіполіпідемічній дії у чоловіків і жінок.

Пацієнти з нирковою недостатністю

Захворювання нирок не впливає на плазмові концентрації або гіполіпідемічну дію аторвастатину та його активних метаболітів.

Пацієнти з печінковою недостатністю

Плазмові концентрації аторвастатину та його активних метаболітів значно підвищуються (Cmax приблизно в 16 разів і AUC приблизно в 11 разів) у пацієнтів з хронічним алкогольним ураженням печінки (клас В за шкалою Чайлд-П’ю).

Поліморфізм транспортного білка SLOC1B1

Поглинання печінкою всіх інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, включаючи аторвастатин, відбувається за участю транспортного білка OATP1B1. Пацієнти з поліморфізмом транспортного білка SLCO1B1 схильні до ризику збільшення вмісту аторвастатину в організмі, що може підвищити ризик розвитку рабдоміолізу. Поліморфізм гена, що кодує білок OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC), асоціюється зі збільшенням експозиції (значення AUC) аторвастатину в 2,4 раза порівняно з відповідним показником у осіб, у яких даний генотип відсутній (c.521TT). У таких пацієнтів також може спостерігатися генетично обумовлене порушення процесу поглинання аторвастатину печінкою. Можливі наслідки цього явища для ефективності лікування невідомі.

Амлодипін

Всмоктування

Амлодипін швидко всмоктується після прийому всередину, AUC у плазмі досягається протягом          6-12 годин. Його абсолютна біодоступність оцінюється на рівні 64-80 %. Прийом їжі не впливає на біодоступність амлодипіну.

Розподіл

Об’єм розподілу становить приблизно 21 л/кг. Приблизно 97 % циркулюючого в крові амлодипіну зв'язано з білками плазми. Рівноважна концентрація в плазмі досягається через 7 - 8 днів щоденного прийому.

Метаболізм і виведення

Амлодипін піддається інтенсивному метаболізму в печінці з утворенням неактивних метаболітів, при цьому 10 % вихідної сполуки і 60 % метаболітів виводяться нирками. Кліренс з плазми має двофазний характер з термінальним періодом напіввиведення, що становить приблизно 30-50 годин.

Особливі популяції пацієнтів

Вплив віку і супутніх захворювань на фармакокінетику амлодипіну

Пацієнти літнього віку

Час до досягнення максимальної концентрації амлодипіну в плазмі є порівнянним в осіб літнього та більш молодого віку. У літніх пацієнтів спостерігається тенденція до зниження кліренсу амлодипіну і, як наслідок, до збільшення значення AUC і періоду напіввиведення. У пацієнтів з хронічною серцевою недостатністю спостерігалося збільшення значень AUC та періоду напіввиведення, очікуване для даної вікової досліджуваної групи.

Пацієнти з порушенням функції нирок

Порушення функції нирок не має значного впливу на фармакокінетику амлодипіну, тому пацієнти з нирковою недостатністю можуть приймати його у звичайній стартовій дозі.

Пацієнти з порушенням функції печінки

Період напіввиведення амлодипіну, як і будь-яких інших антагоністів кальцію, збільшується у пацієнтів з порушенням функції печінки, однак рекомендацій з дозування немає. У зв’язку з цим препарат слід застосовувати з обережністю таким пацієнтам.

 

Фармакологічні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості:

таблетки Дуплекор® 10 мг/5 мг:

білі, круглі, двоопуклі, вкриті плівковою оболонкою таблетки. З одного боку таблетки нанесено гравіювання «СЕ3»;

таблетки Дуплекор® 10 мг/10 мг:

білі, круглі, двоопуклі, вкриті плівковою оболонкою таблетки. З одного боку таблетки нанесено гравіювання «СЕ5»;

таблетки Дуплекор® 20 мг/5 мг:

білі, довгасті, двоопуклі, вкриті плівковою оболонкою таблетки. З одного боку таблетки нанесено гравіювання «CE4»;

таблетки Дуплекор® 20 мг/10 мг:

білі, довгасті, двоопуклі, вкриті плівковою оболонкою таблетки. З одного боку таблетки нанесено гравіювання «CE6».

 

Термін придатності. 2 роки.

 

Умови зберігання.

Зберігати в недоступному для дітей місці в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °C.

 

Упаковка.

10 таблеток, вкритих плівковою оболонкою, по 10 мг/5 мг або 10 мг/10 мг, або 20 мг/5 мг, або                               20 мг/10 мг у блістері; по 3 блістери в картонній упаковці.

 

Категорія відпуску. За рецептом.

 

Виробники.

Гедеон Ріхтер Румунія А.Т./

Gedeon Richter Romania S.A.

 

ВАТ «Гедеон Ріхтер», Угорщина (місце випуску серії)/

Gedeon Richter Plc., Hungary (batch release site).

 

Місцезнаходження.

540306, Тиргу-Муреш, вул. Куза Воде 99-105, Румунія/

540306, Targu-Mures, Guza Voda str. 99-105, Romania.

 

Н-1103, Будапешт, вул. Демреї, 19-21, Угорщина/

Н–1103, Budapest, Gyömrői ut., 19-21, Hungary.