Луцентис

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

 

ЛУЦЕНТІС

(LUCENTIS®)

 

Склад:

діюча речовина: ranibizumab;

1 мл розчину містить 10 мг ранібізумабу;

допоміжні речовини: α, α-трегалози дигідрат; L-гістидину гідрохлорид, моногідрат;              L-гістидин; полісорбат 20; вода для ін’єкцій.

                         

Лікарська форма. Розчин для ін’єкцій. 

Основні фізико-хімічні властивості: стерильний, прозорий або ледь опалесціювальний розчин без консервантів.

 

Фармакотерапевтична група. Засоби, що застосовуються при судинних захворюваннях очей. Антинеоваскуляризаційні засоби.

Код АТХ S01L A04.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Ранібізумаб – фрагмент рекомбінантного гуманізованого моноклонального  антитіла проти людського судинного ендотеліального фактора росту А (VEGF-A). Він має високу спорідненість з ізоформами VEGF-A (наприклад VEGF110, VEGF121 та VEGF165) і, таким чином, запобігає прикріпленню VEGF-A до його рецепторів VEGFR-1 та VEGFR-2. Прикріплення VEGF-A до його рецепторів призводить до проліферації ендотеліальних клітин та неоваскуляризації, а також проникності судин, що, як вважається, сприяє розвитку неоваскулярної форми вікової макулярної дегенерації (ВМД) та діабетичного макулярного набряку, спричиненого тромбозом вен сітківки.

Клінічна безпека та ефективність препарату Луцентіс вивчались у трьох рандомізованих, подвійному сліпому та плацебо* чи активно контрольованому дослідженнях за участю пацієнтів з неоваскулярною ВМД. Загалом було зареєстровано 1 323 пацієнти (879 активної та 444 контрольної груп).

Під час дослідження FVF2598g (MARINA) пацієнтам з мінімальними проявами класичної та прихованою некласичною формами ВМД вводили інтравітреально 1 раз на місяць препарат Луцентіс у дозі 0,3 мг і 0,5 мг або плацебо. Загалом було зареєстровано 716 пацієнтів (238 – група плацебо; 238 – Луцентіс 0,3 мг; 240 – Луцентіс 0,5 мг) та дані лікування за 24 місяці.

У ході дослідження FVF2587g (ANCHOR) пацієнти з переважно класичною формою ВМД отримували: 1) один раз на місяць  інтравітреально ін’єкцію препарату Луцентіс в дозі 0,3 мг або плацебо фотодинамічну терапію (ФДТ); 2) один раз на місяць інтравітреально ін’єкцію препарату Луцентіс в дозі 0,5 мг або плацебо ФДТ; 3) інтравітреальні ін’єкції плацебо та вертепорфін ФДТ. Групі "Інтравітреальні ін’єкції плацебо та вертепорфін ФДТ" призначали препарат Луцентіс як першу ін’єкцію і потім кожні 3 місяці, якщо флуоресцентна ангіографія свідчила про зберігання чи повернення проникності судин. Загалом було зареєстровано 423 пацієнти (143 – група плацебо; 140 – Луцентіс 0,3 мг; 140 – Луцентіс 0,5 мг).

В обох дослідженнях основною ефективною кінцевою точкою було співвідношення кількості пацієнтів, зір яких збережено (втрата гостроти зору менше 15 літер протягом 12 місяців), та контрольної групи. Майже у всіх пацієнтів, які отримували лікування препаратом Луцентіс (приблизно 95 %), гострота зору зберігалася. У 33–41 % пацієнтів відмічено суттєве покращення гостроти зору (збільшення на 15 літер чи більше після 12 місяців лікування). Ступінь ВМД значно не впливав на результати лікування.

*Плацебо являло собою процедуру знеболювання ока, що проводилась ідентично проведенню ін’єкції препарату Луцентіс. Верхівку шприца без голки притискували до кон’юнктиви і потім опускали поршень безголкового шприца.

 

Детальні результати показані в нижченаведених таблицях (Таблиця 1 та 2).

 

Таблиця 1

Результати на 12-й та 24-й місяці досліджень FVF2598g (MARINA)

 

Місяць

Плацебо

(238 пацієнтів)

Луцентіс 0,5 мг

(240 пацієнтів)

Втрата гостроти зору

(збереження гостроти зору)

12 місяців

62%

95%

24 місяці

53%

90%

Покращення гостроти зору на ≥ 15 літер (%)а

12 місяців

5%

34%

24 місяці

4%

33%

Середні показники змін гостроти зору (літери) (SD)а

12 місяців

˗10,5 (16,6)

+7,2 (14,4)

24 місяці

˗14,9 (18,7)

+6,6 (16,5)

а р

Місяць

 

Дослідження FVF2587g (ANCHOR)

 

Середні показники зміни гостроти зору (літери) ± SE

Місяць

 

                            MARINA                                             ANCHOR

                        Луцентіс 0,5 мг (n=240)         Луцентіс 0,5 мг (n=140)

                          Плацебо (n=238)                      ФТД з вертепорфіном (n=143)

 

У пацієнтів, які отримували Луцентіс, відмічалось в основному мінімально помітне зростання хоріоїдальної неоваскуляризації (ХНВ). На 12-й місяць досліджень середній показник зростання ХНВ в основній групі становив 0,1–0,3 DA проти 2,3–2,6 DA у контрольній групі.

Результати обох досліджень свідчать, що подальше лікування ранібізумабом може покращити стан у тих пацієнтів, які втратили 15 знаків гостроти зору за найкращої корекції (ГЗНК) у перший рік лікування.

Використання препарату Луцентіс довше 24 місяців не вивчалось.

Проведено рандомізоване, подвійне сліпе, плацебоконтрольоване дворічне дослідження FVF3192g (PIER), що було розроблене для оцінки безпечності та ефективності застосування препарату Луцентіс для пацієнтів з неоваскулярною ВМД (у тому числі, з класичною формою ХНВ). Дані  включають 12 місяців досліджень.

Пацієнти отримували інтравітреальні ін’єкції препарату Луцентіс у дозі 0,3 мг та 0,5 мг або ін’єкцію плацебо один раз на місяць, протягом 3 місяців поспіль, відповідно дозі, що призначалась кожні 3 місяці. Загалом у дослідженні було зареєстровано 184 пацієнти (Луцентіс 0,3 мг — 60; Луцентіс 0,5 мг — 61; плацебо — 63); 171 пацієнт (93 %), з них  спостерігалися протягом 12 місяців. Пацієнти, які брали участь у PIER-дослідженні, отримали препарат Луцентіс в середньому 6 разів із 6 можливих від початку лікування (0-й день) і до 12-го місяця.

У дослідженні PIER основною ефективною кінцевою точкою було середнє значення гостроти зору на 12-й місяць порівняно зі стартовим. Після початкового покращення гостроти зору в середньому пацієнти, які отримували препарат Луцентіс один раз кожні три місяці, втрачали гостроту зору, повертаючись до базової точки на 12-й місяць. Майже у всіх пацієнтів (82 %), які отримували препарат Луцентіс, гострота зору збережена.

Попередні дані відкритого дослідження (PROTECT), в якому визначалась безпечність призначення в один день вертепорфіну ФДТ та препарату Луцентіс 0,5 мг, показують, що відсоток розвитку інтраокулярного запалення внаслідок застосування вищезазначеної комбінації препаратів був низький (2 із 32 пацієнтів, 6,3 %).

Лікування порушення зору внаслідок ДМН

Ефективність та безпека Луцентісу оцінювалися в ході двох рандомізованих подвійних сліпих плацебо- або активно контрольованих досліджень тривалістю 12 місяців за участю пацієнтів з порушенням зору внаслідок діабетичного макулярного набряку. Усього в цих дослідження брали участь 496 пацієнтів (336 – в активній групі та 160 – в контрольній). Більшість пацієнтів мала діабет II типу. 28 пацієнтів, які отримували ранібізумаб, мали діабет I типу.

В ході дослідження фази II дослідження D2201 (RESOLVE) 151 пацієнт отримував терапію ранібізумабом (6 мг/мл, n=51, 10 мг/мл, n=51) або плацебо (n=49) у вигляді інтравітреальних ін’єкцій 1 раз на місяць до досягнення визначених протоколом критеріїв припинення лікування. Початкова доза ранібізумабу (0,3 мг або 0,5 мг) могла бути збільшена у 2 рази в будь-який момент протягом дослідження після першої ін’єкції. В обох групах лікування дозволялося застосування лазерної фотокоагуляції як засобу невідкладної допомоги в будь-який час протягом дослідження після 3 місяців. Дослідження складалося з 2 частин: пошукової (аналіз даних перших 42 пацієнтів виконувався на 6-му місяці) та підтверджувальної (дані решти 109 пацієнтів аналізували на 12-му місяці).

У підтверджувальній частині дослідження (2/3 пацієнтів) було показано статистичну перевагу за первинною кінцевою точкою ефективності, середня зміна ГЗНК з 1-го до 12-го місяця порівняно з початковим рівнем, у пацієнтів, що отримували ранібізумаб, порівняно з пацієнтами, які отримували плацебо. Цей результат також був підтверджений в загальній популяції дослідження, при цьому середня кількість ін’єкцій дорівнювала 10 процедурам. Перевага терапевтичного ефекту також була продемонстрована ключовими вторинними кінцевими точками ГЗНК: середня зміна ГЗНК через 12 місяців та частка пацієнтів з покращанням ГЗНК на  ≥ 10 літер та ≥ 15 літер через 12 місяців (Таблиця 3).

Таблиця 3. Результати через 12 місяців в дослідженні D2201 (RESOLVE) (загальна популяція дослідження)

Показник результату

Об’єднані дані щодо ранібізумабу

(n=102)

Плацебо

(n=49)

Середня зміна ГЗНК з 1-го по 12-й місяці порівняно з початковим рівнем (літери) (СВ)

+7,8 (7,72)

˗0,1 (9,77)

p-значення

Місяць

Група лікування     ●-●-●  Ранібізумаб 0,5 мг (N = 131)

                                □-□-□  Плацебо+Ранібізумаб 0,5 мг (N = 132)

СП – середня квадратична помилка

 

В дослідженнях покращення зору супроводжувалося постійним та значним зменшенням макулярного набряку, на що вказувала товщина сітківки у центрі.

Пацієнти із тромбозом гілок центральної вени сітківки (дослідження BRAVO та розширене дослідження HORIZON): через 2 роки у пацієнтів, які отримували плацебо перші 6 місяців та в подальшому були переведені на ранібізумаб, покращення гостроти зору (~15 літер) було подібним до покращення в учасників, які приймали ранібізумаб від початку дослідження (~16 літер).  Однак кількість пацієнтів, які завершили 2-річний період, була обмеженою, і в дослідженні HORIZON контрольні візити були заплановані лише раз на чверть року. Тому на цей час недостатньо даних, щоб давати рекомендації щодо того, коли пацієнтам із тромбозом центральної гілки вен сітківки слід починати застосування ранібізумабу.

Пацієнти із тромбозом центральної вени сітківки (дослідження CRUISE та розширене дослідження HORIZON): через 2 роки у пацієнтів, які перші 6 місяців отримували плацебо, а в подальшому були переведені на ранібізумаб, покращення гостроти зору  (~6 літер) не досягало рівня, подібного до відміченого у тих, хто приймав ранібізумаб від початку дослідження (~12 літер).

Покращення гостроти зору, відмічене через 6 та 12 місяців застосування ранібізумабу, супроводжувалося повідомленнями пацієнтів про покращення, про які свідчили дані підшкал оцінки ближнього та дальнього зору опитування щодо функції органів зору, розробленого Національним інститутом ока (VFQ-25). Різниця між показниками у групі Луцентісу 0,5 мг та у групі контролю оцінювалася на 6-му місяці при р-значеннях від 0,02 до 0,0002.

Лікування порушення зору внаслідок ХНВ, вторинної відносно ПМ

Клінічну безпеку й ефективність препарату Луцентіс у пацієнтів з порушенням зору внаслідок ХНВ при ПМ оцінювали на підставі даних, отриманих протягом 12 місяців в ході проведення рандомізованого подвійного сліпого контрольованого базового дослідження F2301 (RADIANCE). Це дослідження проводили для оцінки двох різних режимів дозування ранібізумабу по 0,5 мг у вигляді інтравітреальної ін'єкції порівняно із ФДТ вертепорфіном (фотодинамічна терапія препаратом Візудин). 227 пацієнтів були рандомізовані в такі групи:

• Група I (ранібізумаб по 0,5 мг, режим дозування встановлювався за критеріями «стабільності», які визначалися як відсутність змін у гостроті зору з максимальною корекцією (ГЗМК) порівняно з результатами двох попередніх щомісячних оцінок).

• Група II (ранібізумаб по 0,5 мг, режим дозування встановлювався за критеріями «активності захворювання», які визначалися як порушення зору, пов'язане з інтра- або субретинальною рідиною або активним пропотіванням внаслідок ураження ХНВ, що оцінювалося за допомогою ОКТ та/або ФА).

• Група III (ФДТ вертепорфіном – пацієнтам було дозволено одержувати лікування ранібізумабом, починаючи з 3-го місяця).

Протягом 12 місяців дослідження пацієнти одержали в середньому 4,6 ін'єкції (у діапазоні від 1 до 11) у Групі I і 3,5 ін'єкції (у діапазоні від 1-12) у Групі II. У Групі II, де застосовували рекомендовану дозу препарату, 50,9% пацієнтів потребували проведення 1 або 2 ін'єкцій, 34,5% потребували 3-5 ін'єкцій і 14,7% потребували 6-12 ін'єкцій протягом 12-місячного періоду дослідження. 62,9% пацієнтів у Групі II не потребували ін'єкцій протягом другого 6-місячного періоду дослідження.

Основні результати дослідження RADIANCE узагальнено в таблиці 6 і на рисунку 4.

 

Таблиця 6. Результати на 3-й та 12-й місяці (RADIANCE)

 

Група I

Ранібізумаб

0,5 мг

«стабільність зору» (n=105)

Група II

Ранібізумаб

0,5 мг

«активність захворювання» (n=116)

Група III

ФДТ вертепорфіномb

(n=55)

3-й місяць

 

 

 

Середня зміна ГЗМК з 1-го місяця по 3-й місяць порівняно з вихідним рівнемa (літери)

+10,5

+10,6

+2,2

Частка пацієнтів з покращенням:

≥ 10 літер або досягненням ГЗМК ≥ 84 літери

≥ 15 літер або досягненням ГЗМК ≥ 84 літери

 

61,9%

 

38,1%

 

65,5%

 

43,1%

 

27,3%

 

14,5%

12-й місяць

 

 

 

Кількість ін'єкцій до 12-го місяця:

Середнє значення

Медіана

 

4,6

4

 

3,5

2,0

 

Н/З

Н/З

Середня зміна ГЗМК з 1-го місяця  по 12‑й місяць порівняно з вихідним рівнем (літери)

+12,8

+12,5

Н/З

 

Частка пацієнтів з покращенням:

≥ 10 літер або досягненням ГЗМК ≥ 84 літери

≥ 15 літер або досягненням ГЗМК ≥ 84 літери

 

69,5%

 

53,3%

 

69,0%

 

51,7%

 

Н/З

 

Н/З

 

a p

Дозволено застосування ранібізумабу

 

Місяць

 

Ранібізумаб 0,5 мг Група І по стабілізації (n=105)

Ранібізумаб 0,5 мг Група ІІ по активності захворювання (n=116)

ФДТ з вертепорфіном Група ІІІ  (n=55)

Ранібізумаб 0,5 мг / ФДТ з вертепорфіном Група ІІІ починаючи з трьох місяців лікування (n=55)

 

Покращення зору супроводжувалося зменшенням центральної товщини сітківки.

Пацієнти в групах застосування ранібізумабу повідомляли про переваги лікування порівняно із застосуванням ФДТ вертепорфіном (р

Якщо в процесі моніторингу виявлено ознаки активності захворювання, наприклад зниження гостроти зору та/або ознаки активності ураження, рекомендується продовжити лікування.

Моніторинг активності захворювання може включати клінічний огляд, оптичну когерентну томографію (ОКТ) або флуоресцентну ангіографію (ФА).

Хоча багатьом пацієнтам протягом першого року може бути достатньо однієї або двох ін'єкцій препарату, деякі пацієнти можуть потребувати більш частого застосування препарату. Тому моніторинг рекомендується проводити щомісяця протягом перших двох місяців, після чого щонайменше кожні три місяці протягом першого року. Після закінчення першого року частоту проведення моніторингу повинен визначити лікар.

Інтервал між введеннями препарату повинен становити не менше місяця.

Застосування Луцентісу та фотодинамічної терапії Візудином (Visudyne) при ХНВ, вторинної відносно ПМ

Даних щодо супутнього застосування препаратів Луцентіс і Візудин немає.

Інформація про застосування.

Як і всі препарати для парентерального введення, розчин перед застосуванням потрібно візуально перевірити на наявність механічних часток чи зміну кольору.

Пацієнта слід проінструктувати щодо самостійного застосування антибактеріальних очних крапель 4 рази на добу щоденно впродовж 3 днів до та після ін’єкції.

Введення препарату проводять у стерильних умовах, які включають: дезінфекцію рук як при хірургічному втручанні, стерильні рукавички та серветки, стерильний повікорозширювач (чи еквівалент), стерильний інструмент для парацентезу (якщо потрібно). Слід уважно переглянути алергологічний анамнез пацієнта перед виконанням інтравітреальної ін’єкції. Потрібно продезинфікувати  шкіру навколо ока, повіку та поверхню ока. Відповідна анестезія та бактерицидний засіб широкого спектра дії повинні бути визначені до проведення ін’єкції.

Голку для ін’єкцій потрібно ввести на 3,5–4 мм позаду від лімба у склисте тіло, відхиляючись від горизонтального меридіана і направляючи голку у напрямі до центру очного яблука. Потім ввести 0,05 мл розчину; місце проколу склери потрібно змінювати при подальших ін’єкціях.

Будь-який невикористаний продукт чи залишки матеріалів слід утилізувати згідно з локальними вимогами.

Флакон препарату призначений тільки для одноразового використання.

Під час приготування розчину Луцентіс для інтравітреального введення слід дотримуватися нижченаведеної інструкції:

 

1. Зовнішню частину гумової пробки продезінфікувати перед забором вмісту 1 мл флакона.

2. З’єднати п’яти мікрометрову фільтрувальну голку (є в комплекті) і з шприцом 1 мл (є в комплекті) в асептичних умовах. Натиснути фільтрувальною голкою на центр пробки флакона, поки голка не торкнеться дна флакона.

3. Забрати весь розчин із флакона, тримаючи його вертикально і трішки нахиливши для зручності закінчення забору.

4. Переконатись, що поршень піднятий достатньо, а флакон і голка порожні.

5. Залишити фільтрувальну голку у флаконі,  від’єднавши від неї шприц. Фільтрувальну голку слід утилізувати після забору розчину, її не використовують для проведення ін’єкції.

6. В асептичних умовах  щільно приєднати голку для ін’єкції (є в комплекті) до шприца.

7. Обережно зняти ковпачок голки для ін’єкції так, щоб не роз’єднати голку зі шприцом.

Примітка: знімаючи ковпачка притримувати за жовту основу голки.

8. Старанно витиснути повітря зі шприца і відрегулювати дозу на рівні 0,05 мл. Шприц готовий для проведення ін’єкції.

Примітка: не протирати голку для ін’єкції. Не тягнути поршень назад.

 

Невикористаний продукт чи залишки матеріалів слід утилізувати згідно з локальними вимогами.

Особливі популяції пацієнтів

Дисфункція печінки

Луцентіс не застосовували пацієнтам з порушенням функції печінки під час досліджень. Проте для застосування у цій популяції ніякі особливі заходи не потрібні.

Дисфункція нирок

Для пацієнтів з порушенням функції нирок корекція дози не потрібна.

Пацієнти літнього віку

Пацієнтам літнього віку корекція дози не потрібна. Досвід застосування пацієнтам віком від 75 років з ДМН обмежений.

 

Діти.

Безпека та ефективність впливу ранібізумабу дітям не встановлені, тому препарат не застосовують для цієї групи пацієнтів.

 

Передозування.

Про випадки передозування повідомлялось під час клінічних та постмаркетингових досліджень. Побічні реакції, найчастіше пов’язані з передозуванням, – це підвищення внутрішньоочного тиску, транзиторна сліпота, зниження гостроти зору, набряк рогівки, біль рогівки та біль в оці. При передозуванні препарату слід перевірити внутрішньоочний тиск та провести відповідне лікування, якщо лікар вважає за потрібне.

 

Побічні реакції.

Пацієнти з ексудативною ВМД

Вивчення безпечності застосування препарату Луцентіс проводилось впродовж 24 місяців у групі з 1 315 пацієнтів у три фази III стадії, 440 пацієнтам препарат було призначено у рекомендованій дозі 0,5 мг.  

Випадки серйозних побічних реакцій, пов’язаних з процедурою введення препарату, включали: біль в оці, інтраокулярне запалення, підвищення внутрішньоочного тиску,  запалення склистого тіла, відшарування склистого тіла, крововиливи в сітківку ока, порушення зору, плаваючі помутніння склистого тіла, крововиливи в кон’юктиву, подразнення ока, відчуття стороннього тіла в оці, підвищене сльозовиділення, блефарит, сухість очей, відчуття свербежу в оці. Найбільш часто повідомлялось про наступні неофтальмологічні явища - головний біль, ринофарингіт та артралгія.

Меньш часті, але більш тяжкі побічні реакції включали ендофтальміт, сліпоту, регматогенне відшарування сітківки ока, розрив сітківки ока, ятрогенну травматичну катаракту.

Необхідно попередити пацієнтів щодо можливих побічних реакцій та необхідність звернутися до лікаря у разі розвитку болі в оці, підвищеного дискомфорту в оці, посилення почервоніння ока, нечіткості або погіршення зору, підвищення кількості маленьких часточок у полі зору  або збільшення чутливості до світла.

Побічні ефекти, що зазначені нижче, спостерігались частіше (щонайменше на 2 %) у групі пацієнтів, які отримували Луцентіс 0,5 мг, ніж у контрольній групі (плацебо або вертепорфін, засіб для фотодинамічної терапії) в об’єднаних даних трьох контрольованих досліджень III фази: FVF2598g (MARINA), FVF2587g (ANCHOR) та FVF3192g (PIER). Тому їх розглядали як потенційні побічні реакції препарату. Дані про безпечність застосування препарату, подані нижче, також включають усі потенційно можливі побічні реакції, пов’язані зі способом введення препарату чи самим лікарським препаратом, у групі із 440 пацієнтів, яким було призначено по 0,5 мг препарату.

Пацієнти з ДМН

Безпека Луцентісу досліджувалася в однорічному плацебоконтрольованому дослідженні (RESOLVE) та в однорічному дослідженні з лазерним контролем (RESTORE), що проводилися за участі відповідно 102 та 235 пацієнтів, яким вводився ранібізумаб, з порушенням зору через ДМН. Явище інфекції сечових шляхів в категорії частих явищ відповідало критеріям небажаної реакції для занесення в нижченаведену таблицю. В інших випадках офтальмологічні та неофтальмологічні явища в дослідженнях RESOLVE та RESTORE спостерігалися з частотою та тяжкістю, аналогічними таким у дослідженнях ексудативної ВМД.

Пацієнти із тромбозом вен сітківки.

Безпека Луцентісу вивчалася у ході двох 12-місячних досліджень (BRAVO та CRUISE) за участю 264 та 261 пацієнта, які застосовували ранібізумаб для лікування порушень зору, зумовлених макулярним набряком, спричиненим тромбозом гілок центральної вени сітківки або центральної вени сітківки відповідно. Частота та тяжкість небажаних явищ з боку ока та інших органів під час досліджень BRAVO та CRUISE були подібними до показників, відмічених у ході досліджень ексудативної форми ВМД.

Побічні ефекти подані за класами систем органів та частотою виникнення згідно з такою систематизацією: дуже поширені (≥ 1/10), поширені (від ≥ 1/100 до