Метакос

Препарат Метакос - средство, влияющее на структуру и минерализацию костей.
Золедроновая кислота относится к новому классу бисфосфонатов, которые специфическим образом действуют на костную ткань. Она является одним из мощнейших среди известных на сегодня ингибиторов остеокластической костной резорбции.
Селективное действие бисфосфонатов на кости базируется на их высоком сродстве с минерализованной костной тканью, однако молекулярный механизм, приводящий к ингибиции остеокластической активности, на сегодня не выяснен. В ходе исследований на животных было установлено, что золедроновая кислота ингибирует костную резорбцию без негативного влияния на формирование, минерализацию и механические свойства костей.
Кроме ингибиции остеокластической костной резорбции, золедроновая кислота оказывает прямое противоопухолевое действие на культивированные клетки миеломы и рака молочной железы человека благодаря ингибиции пролиферации клеток и индукции апоптоза. Это указывает на то, что золедроновая кислота может иметь антиметастатические свойства.
In vivo – ингибиция остеобластной костной резорбции, которая действует на структуру микрокристаллического матрикса кости, уменьшая рост опухоли, антиангиогенное действие (действие на сосуды, приводящее к уменьшению кровоснабжения опухоли), противоболевое действие.
In vitro – ингибиция остеобластной пролиферации, цитостатическое действие, проапоптостатическое действие на опухолевые клетки, синергический цитостатический эффект с другими противоопухолевыми препаратами, антиадгезивное и антиинвазивное действие.

Фармакокинетика.
Данные по фармакокинетике при метастазах в кости получены после одноразовой и повторных 5- и 15-минутных инфузий 2, 4, 8 и 16 мг золедроновой кислоты 64 пациентам. Фармакокинетические параметры не зависят от дозы препарата.
После начала инфузии золедроновой кислоты плазменные концентрации препарата быстро увеличиваются, достигая пика в конце инфузии, далее происходит быстрое уменьшение концентрации на 10 % от пикового значения после 4 часов и <1 % от пикового значения после 24 часов с последовательно пролонгированным периодом низких концентраций, которые не превышают 0,1 % от пика до другой инфузии на 28-й день. Золедроновая кислота, введеная внутривенно, выводится почками в 3 этапа: быстрое двухфазное выведение препарата из системной циркуляции с периодом полужизни t½α=0,24 часа и t½β=1,87 часа и длительная фаза с конечным периодом полувыведения t½γ=146 часов. Не отмечено кумуляции препарата в плазме при повторных введениях каждые 28 дней. Золедроновая кислота не поддается метаболизму и выводится почками в неизмененном виде. В течение первых 24 часов в моче определяется 39±16 % введенной дозы. Остальное количество препарата в основном связывается с костной тканью. Потом медленно происходит обратное высвобождение золедроновой кислоты из костной ткани в системный кровоток и ее выведение почками. Общий клиренс препарата в организме составляет 5,04±2,5 л/час и не зависит от дозы препарата, пола, возраста, расовой принадлежности и массы тела пациента. Увеличение времени инфузии с 5 до 15 мин приводит к уменьшению концентрации золедроновой кислоты на 30 % в конце инфузии, но не влияет на кривую зависимости концентрации от времени в плазме крови (AUC).
Вариабельность фармакокинетических параметров золедроновой кислоты у разных пациентов была высокой, как и других бисфосфонатов.
Данные по фармакокинетике золедроновой кислоты у пациентов с гиперкальциемией и печеночной недостаточностью отсутствуют. По данным, полученным in vitro, золедроновая| кислота не ингибирует фермент Р450 человека и не поддается биотрансформации; по данным экспериментальных исследований, проведенных на животных, с калом выводится менее 3 % введенной дозы, что позволяет допустить, что состояние функции печени суттєво не влияет на фармакокинетику золедроновой кислоты.
Почечный клиренс золедроновой кислоты коррелирует с клиренсом креатинина, почечный клиренс составляет 5±33 % клиренса креатинина, который достигал в среднем 84±29 мл/мин (диапазон 22-143 мл/мин) у 64 онкологических пациентов, включенных в исследование. Анализ группы пациентов показал, что у пациентов с клиренсом креатинина 20 мл/мин (острая почечная недостаточность) и 50 мл/мин (средняя степень почечной недостаточности) относительный клиренс золедроновой кислоты – 37 % и 72 % соответственно. Однако данные по фармакокинетике у больных с острой почечной недостаточностью (<30 мл/мин) ограничены.
Выявлено низкое сродство золедроновой| кислоты с|із| клеточными|клітковими| компонентами крови. Связывание|зв'язування| с белками плазмы крови низкое (около 56 %) и не зависит от концентрации золедроновой| кислоты.

Состав:
5 мл концентрата Метакос содержат кислоты золедроновой безводной 4 мг, в пересчете на кислоту золедроновую моногидрат – 4,264 мг.
Вспомогательные вещества: маннит (E 421), натрия цитрат дигидрат, кислота хлористоводородная концентрированная, натрия гидроксид, вода для инъекций.

Показания к применению:
Показаниями к применению препарата Метакос являются:
– Профилактика симптомов, связанных с поражением костной ткани (патологические переломы, компрессия позвоночного столба, осложнения после хирургических вмешательств и лучевой терапии или гиперкальциемия, обусловленная злокачественной опухолью), у пациентов со злокачественными новообразованиями на поздних стадиях.
– Лечение гиперкальциемии, обусловленной злокачественной опухолью.

Способ применения:
Метакос вводят только врачи, имеющие опыт внутривенного введения бисфосфонатов.
Перед введением 4 мг/5 мл концентрата Метакоса разводят в 100 мл 0,9 % раствора натрия хлорида или 5 % раствора глюкозы. Готовый раствор Метакоса для инфузий вводят в виде одноразовой внутривенной инфузии в течение не менее 15 минут.
Концентрат Метакоса не следует смешивать с растворами для инфузий, содержащими кальций или другие двухвалентные катионы, такими как лактатный раствор Рингера, и необходимо вводить в виде одноразовой внутривенной инфузии с использованием отдельной инфузионной системы.
Профилактика симптомов, связанных с поражением костной ткани, у пациентов соі злокачественными новообразованиями на поздних стадиях
Взрослые, в т. ч. пациенты пожилого возраста
Рекомендованная доза Метакоса составляет 4 мг в виде инфузии каждые 3-4 недели.
Пациентам также необходимо ежедневное назначение препаратов кальция перорально в дозе 500 мг и 400 МЕ витамина D/сутки.
Лечение гиперкальциемии, обусловленной злокачественной опухолью
Взрослые, в т. ч. пациенты пожилого возраста
Рекомендованная доза Метакоса составляет 4 мг в виде одноразовой инфузии. Перед введением и во время введения Метакоса необходимо обеспечить достаточную гидратацию пациента.
Нарушения функции почек
Гиперкальциемия, обусловленная злокачественной опухолью
Лечение гиперкальциемии, обусловленной злокачественной опухолью, у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек возможнолише после тщательной оценки риска применения препарата и ожидаемой пользы. Клинический опыт применения препарата пациентам с уровнем креатинина в сыворотке крови >400 мкмоль/л или >4,5 мг/дл отсутствует. Пациентам с гиперкальциемией, обусловленной злокачественной опухолью с уровнем креатинина в сыворотке крови <400 мкмоль/л или <4,5 мг/дл коррекция дозы не нужна.
Профилактика симптомов, связанных с поражением костной ткани, у пациентов со злокачественными новообразованиями на поздних стадиях.
В начале лечения препаратом пациентов с множественной миеломой или метастатическим поражением костей вследствие солидной опухоли следует определить уровень креатинина в сыворотке крови и клиренс креатинина. Клиренс креатинина рассчитывается по формуле Кокрофта-Голтаіз уровня креатинина в сыворотке крови. Метакос не рекомендуется пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек до начала терапии (клиренс креатинина <30 мл/мин). Клинические исследования применения золедроновой кислоты пациентам сз уровнем креатинина в сыворотке крови ≥265 мкмоль/л или ≥3,0 мг/дл не проводились.
После возвращения креатинина к начальному уровню в пределах 10 % начальной величины терапию Метакосом следует возобновлять в той же дозе, что и до прерывания лечения.
Инструкции по приготовлению доз Метакоса
Дозы концентрата для раствора для инфузий в милилитрах, которые отвечают дозам Метакоса в милиграммах:
– 4,4 мл соответствует 3,5 мг;
– 4,1 мл соответствует 3,3 мг;
– 3,8 мл соответствует 3 мг.
Необходимое количество жидкого концентрата следует развести в 100 мл стерильного 0,9 % раствора натрия хлорида или 5 % глюкозы для внутривенных инфузий.

Побочные действия:
В течение трех дней после применения золедроновой кислоты обычно сообщалось об острофазовых реакциях, симптомы которых включали боль в костях, лихорадку, слабость, артралгии, миалгии и озноб. Эти симптомы обычно исчезают в течение нескольких дней.
Информация о нижеуказанных побочных реакциях была собрана в ходе клинических исследований в основном после длительного лечения золедроновой кислотой.
Побочные реакции классифицированы по частоте их возникновения: очень часто (≥1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), иногда (≥ 1/1000, < 1/100), редко (≥ 1/10 000, < 1/1000), очень редко (< 1/10 000), включая отдельные сообщения.
Со стороны системы крови и лимфатической системы: часто – анемия; иногда – тромбоцитопения, лейкопения; редко – панцитопения.
Со стороны нервной системы: часто – головная боль; иногда – парестезии, головокружение, вкусовые расстройства, гипостезия, гиперестезия, тремор, сонливость.
Со стороны психики: часто – расстройства сна; иногда – беспокойство; редко – спутанность сознания.
Со стороны органов зрения: часто – конъюнктивиты; иногда – помутнение зрения, склерит и воспаление глазницы; очень редко – увеит, эписклерит.
Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто – тошнота, рвота, анорексия; иногда – диарея, запор, абдоминальная боль, диспепсия, стоматиты, сухость во рту.
Со стороны дыхательной системы: иногда – диспноэ, кашель, бронхоконстрикция.
Со стороны кожи и подкожных тканей: часто – гипергидроз; иногда – зуд, высыпания (включая эритематозные и макулярные высыпания), повышенная потливость.
Со стороны скелетно-мышечной системы, соединительной ткани: часто – боль в костях, миалгия, артралгия, генерализованная боль, скованность суставов; иногда – мышечные судороги, остеонекроз челюсти*.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: иногда – артериальная гипертензия, артериальная гипотензия, фибрилляция предсердий; артериальная гипотензия, вызывающая синкопе и циркуляторный коллапс; редко – брадикардия.
Со стороны почек и мочеполовой системы: часто – почечные нарушения; иногда – острая почечная недостаточность, гематурия, протеинурия.
Со стороны иммунной системы: иногда – реакции гиперчувствительности; редко – ангионевротический отек.
Общие нарушения и реакции в месте введения препарата: часто – лихорадка, гриппоподобное состояние (включая утомляемость, озноб, недомогание и приливы); иногда – реакции в месте инъекции (включая боль, раздражение, припухлость, затвердение), астения, периферический отек, боль в груди, увеличение массы тела, анафилактические реакции/шок, крапивница.
Отклонения лабораторных показателей: очень часто – гипофосфатемия; часто – повышение уровня креатинина и мочевины в крови, гипокальциемия; иногда – гипомагниемия, гипокалиемия; редко – гиперкалиемия, гипернатриемия.
* На основании клинических исследований с экспертизой случаев некроза челюсти.
Нарушения функции почек
При применении|вживання| Метакоса сообщалось об ухудшении функции почек. На основании анализа данных о безопасности, полученных в ходе регистрационных исследований золедроновой кислоты относительно предупреждения нежелательных явлений, связанных с поражением костной ткани, у пациентов с распространенными злокачественными заболеваниями частота нарушений функции почек, которые считались связанными с золедроновой кислотой, была такой: множественная миелома – 3,2 %, рак простаты – 3,1 %, рак молочной железы – 4,3 %, рак легких и другие солидные опухоли – 3,2 %. Факторы|фактори|, которые могут повышать риск|спроможність| нарушения функции почек, включают дегидратацию, предшествующее нарушение функции почек, многоразовые|багаторазові| курсы лечения золедроновой кислотой или другими бисфосфонатами|, а также одновременное применение|вживання| других нефротоксических средств или сокращение рекомендованного времени инфузии|коштів|. Сообщалось о случаях ухудшения функции почек, прогрессирования почечной недостаточности и возникновения необходимости проведения гемодиализа при первом или одноразовом|однократному| применении|вживанні| золедроновой кислоты в дозе 4 мг.
Остеонекроз челюсти
О случаях остеонекроза (в основном челюсти) преимущественно сообщалось у пациентов с онкологическими заболеваниями, которые получали золедроновую кислоту. Многие из|із| этих пациентов имели признаки местной инфекции, включая остеомиелит. Большинство случаев были связаны со стоматологическими процедурами, такими как удаление|віддалення| зуба. Остеонекроз челюсти имеет много установленных факторов риска, в частности диагностированный рак, сопутствующая терапия|одержував| (например химиотерапия, лучевая терапия, кортикостероиды) и сопутствующие заболевания (например анемия, коагулопатии, инфекции, имеющиеся заболевания ротовой полости). Хотя причинно-следственная связь не доказана, этим пациентам рекомендуется избегать инвазивных стоматологических процедур.
Фибрилляция предсердий
В ходе рандомизированного двойного слепого контролируемого клинического исследования, в котором оценивались|оцінювала| эффективность и безопасность золедроновой| кислоты для пациенток с|із| постменопаузальным| остеопорозом, общая|спільна| частота развития фибрилляции предсердий составляла 2,5 % в группе пациенток, которые получали|одержували| золедроновую| кислоту в дозе 5 мг|міліграм-еквівалентів|, и 1,9 % в группе плацебо. Причина возникновения повышенной частоты развития фибрилляции предсердий неизвестна|установлена|.
Острофазовые реакции
Эти нежелательные реакции включают лихорадку, миалгию, головную боль, боль в конечностях, тошноту, рвоту, диарею и артралгию, которые могут начинаться в первые 3 дня после инфузии Метакоса.
Атипичные переломы бедренной кости
В течение периода пострегистрационного маркетингового применения сообщалось о таких реакциях: острые подвертельные и диафизальные переломы бедренной кости (нежелательная реакция на бисфосфонаты).

Противопоказания:
Противопоказано применять препарат Метакос при гиперчувствительности к действующему веществу (золедроновой кислоте), другим бисфосфонатам или каким-либо вспомогательным веществам, входящим в состав лекарственного средства.

Беременность:
Препарат Метакос противопоказан в период беременности или кормления грудью.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами:
В ходе клинических исследований одновременно с золедроновой кислотой часто назначали другие лекарственные средства – противоопухолевые препараты, антибиотики, аналгетики. Каких-либо клинически значимых взаимодействий не отмечалось.
По данным, полученым в ходе исследований in vitro, золедроновая кислота не имеет существенного связывания с белками плазмы крови и не ингибирует ферменты системы цитохрома Р450. Однако специальные клинические исследования относительно изучения лекарственного взаимодействия не проводились.
Рекомендуется придерживаться осторожности при одновременном применении бисфосфонатов и аминогликозидов, поскольку они могут вызывать аддитивное влияние, вследствие чего уровень кальция в сыворотке крови может оставаться сниженным дольше, чем нужно. Рекомендуется придерживаться осторожности при одновременном применении бисфосфонатов и петлевых диуретиков, поскольку они могут вызывать аддитивное влияние, вследствие чего может возникнуть гипокальциемия. Следует быть осторожными при назначении Метакоса и других потенциально нефротоксичных препаратов. Следует также иметь в виду возможность развития гипомагниемии на протяжении лечения.
У пациентов с множественной миеломой при внутривенном введении бисфосфонатов в комбинации с талидомидом клинически значимых взаимодействий не отмечено.
Об остеонекрозе челюсти сообщалось у пациентов, получающих одновременное лечение золедроновой кислотой и антиангиогенными (уменьшают кровоснабжение опухоли) лекарственными средствами.

Передозировка:
Клинический опыт терапии острой передозировки Метакосом ограничен. Пациентам, которым применяли дозу препарата, превышающую рекомендованную, следует находиться под постоянным медицинским наблюдением, поскольку возможно нарушение функции почек (в т. ч. почечная недостаточность), изменение электролитного состава сыворотки (в т. ч. концентраций кальция, фосфатов и магния). При возникновении гипокальциемии показано проведение инфузии кальция глюконата по клиническим показателям. Лечение симптоматическое.

Условия хранения:
Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 ºС.
Хранить в недоступном для детей месте.
После разведения в стерильном 0,9 % растворе натрия хлорида или 5 % растворе глюкозы препарат стабилен в течение 24 часов при температуре хранения 2-8 ºС.
После асептического разведения необходимо использовать готовый для применения препарат немедленно.

Форма выпуска:
Метакос - концентрат для раствора для инфузий.
По 5 мл во флаконе.