Риспаксол

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

РИСПАКСОЛ®

(RISPAXOL)

Склад:

діюча речовина: рисперидон (risperidone);

1 таблетка містить 2 мг або 4 мг рисперидону;

допоміжні речовини: лактоза безводна, крохмаль кукурудзяний, магнію стеарат, кремнію діоксид колоїдний безводний, целюлоза мікрокристалічна;

оболонка:

таблетки 2 мг – Опадрай Оранжевий OY-8729 (гіпромелоза, макрогол 400, титану діоксид (Е 171), жовтий захід FCF (Е 110), хіноліновий жовтий (Е 104)), макрогол 6000, віск карнаубський;

таблетки 4 мг – Опадрай  АМБ  Зелений  80W21165  (заліза оксид (Е 172), індигокармін  (Е 132), лецитин сої, спирт полівініловий, хіноліновий жовтий (Е 104), тальк, титану діоксид (Е 171), ксантанова камедь), віск карнаубський.

Лікарська форма.

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості:

таблетки 2 мг – круглі двоопуклі таблетки з рискою з одного боку, вкриті оболонкою оранжевого кольору. На місці розламу білі;

таблетки 4 мг – круглі двоопуклі таблетки з рискою (на чотири частини) з одного боку, вкриті оболонкою зеленого кольору. На місці розламу білі.

Фармакотерапевтична група.

Антипсихотичні засоби. Код АТХ N05А Х08.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.
Рисперидон  ̶  це селективний моноамінергічний антагоніст з унікальними властивостями. Він виявляє високу афінність до серотонінергічних 5-HT2 і дофамінергічних D2-рецепторів. Рисперидон зв’язується  також  з  α1-адренорецепторами  та,  з  меншою  афінністю, з  H1-гістамінергічними  та  α2-адренергічними рецепторами. Рисперидон не виявляє афінності до холінергічних рецепторів. Хоча рисперидон є потужним D2-антагоністом, що пов'язують з його ефективністю щодо продуктивної симптоматики шизофренії, він не спричиняє значного пригнічення моторної активності та меншою мірою індукує каталепсію порівняно з класичними нейролептиками. Збалансований центральний антагонізм щодо серотоніну та дофаміну зменшує схильність до екстрапірамідних побічних ефектів і розширює терапевтичний вплив препарату з охопленням негативних та афективних симптомів шизофренії.

Фармакокінетика.

Всмоктування
Після перорального застосування рисперидон повністю абсорбується та досягає пікових концентрацій у плазмі в межах від одного до двох годин. Абсолютна біодоступність при пероральному застосуванні рисперидону становить 70 % (CV=25 %). Їжа не впливає на абсорбцію препарату, тому рисперидон можна призначати незалежно від прийому їжі. Рівноважна концентрація рисперидону в організмі у більшості пацієнтів досягається протягом 1 дня. Рівноважна концентрація 9-гідроксирисперидону досягається протягом 4-5 діб.

Розподіл

Рисперидон швидко розподіляється в організмі. Об’єм розподілу становить 1-2 л/кг. У плазмі рисперидон зв'язується з альбуміном і кислим α1-глікопротеїном. Рисперидон на 90 % зв’язується з білками плазми, 9-гідроксирисперидону – на 77 %.

Метаболізм та виведення

Рисперидон метаболізується цитохромом CYP2D6 до 9-гідроксирисперидону, який володіє аналогічною фармакологічною дією. Рисперидон та 9-гідроксирисперидон утворюють активну антипсихотичну фракцію. Цитохром CYP2D6 піддається генетичному поліморфізму. Під впливом швидко діючих ферментів CYP2D6 рисперидон швидко перетворюється у 9-гідроксирисперидон, тоді як під впливом повільно діючих ферментів рисперидон метаболізується значно повільніше. Хоча концентрації рисперидону та 9-гідроксирисперидону, які утворюються під впливом швидко діючих ферментів, нижче, ніж під впливом повільно  діючих  ферментів,  фармакокінетика  рисперидону та  9-гідроксирисперидону у комбінації (т.б. рисперидону) після разової та багатократних доз у швидко та повільно діючих ферментів цитохрома CYP2D6 подібна.

Іншим шляхом метаболізму препарату рисперидону є N-дезалкілування. Рисперидон у клінічно значущих концентраціях значно не пригнічує метаболізм лікарських засобів, які метаболізуються ізоферментами цитохрома Р450, включаючи CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9/10, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 та CYP3A5. Через тиждень після застосування препарату 70 % дози  виводиться  з  сечею,   14 %  ̶  із фекаліями. Концентрація рисперидону та 9-гідроксирисперидону в сечі становить 35-45 % прийнятої дози. Решта становлять неактивні метаболіти. Після перорального  прийому  у хворих із психозами  період  напіввиведення  становить приблизно 3 години. Період  напіввиведення                 9-гідроксирисперидону та рисперидону досягає 24 годин.

Лінійність

Концентрації рисперидону у плазмі крові пропорційні до дози препарату (в межах терапевтичних доз).

Пацієнти літнього віку та пацієнти з порушеннями функції нирок, печінки

У пацієнтів літнього віку при одноразовому прийомі препарату рівень концентрації рисперидону у плазмі крові в середньому на 43 % більш високий, на 38 % більш тривалий період напіввиведення, кліренс рисперидону на 30 % нижчий, ніж у пацієнтів віком до 65 років. Висока концентрація рисперидону в плазмі та зниження кліренсу рисперидону в середньому на 60 % спостерігалася у пацієнтів з нирковою недостатністю. У пацієнтів із печінковою недостатністю спостерігались нормальні рівні концентрацій рисперидону в плазмі, але середнє значення вільної фракції рисперидону в плазмі було збільшено на 35 %.

Діти

Фармакокінетика рисперидону, 9-гідроксирисперидону у дітей подібна до такої у дорослих.

Стать, расова приналежність та куріння

Відсутній суттєвий вплив статі, віку чи звички курити на фармакокінетику рисперидону чи активної антипсихотичної фракції.

Клінічні характеристики.

Показання.

- Лікування шизофренії та інших психічних розладів, у тому числі підтримуюча терапія, у пацієнтів, у яких спостерігалася відповідь на терапію, з метою запобігання рецидиву хвороби;

- Лікування маніакальних епізодів при біполярних розладах (допоміжна терапія у комбінації з нормотиміками як початкове лікування або як монотерапія на період тривалістю до 12 тижнів);

- Короткочасне лікування вираженої агресії або тяжких психічних симптомів у пацієнтів з деменцією при існуванні загрози заподіяння шкоди собі чи іншим;

- Симптоматичне лікування зухвалих опозиційних розладів або інших розладів соціальної поведінки у дітей, підлітків та дорослих з розумовим розвитком нижче середнього або розумовою відсталістю, які мають прояви деструктивної поведінки (імпульсивність, аутоагресія);

- Симптоматичне лікування аутичних розладів у дітей віком від 5 років, у яких симптоми варіюють від гіперактивності до роздратованості (включаючи агресію, завдання собі тілесних ушкоджень, тривожність та патологічні циклічні дії).

Протипоказання.

Гіперчутливість до активного компоненту або до допоміжної речовини у складі препарату.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Розпад рисперидону до 9-гідроксирисперидону  може пригнічуватися  фенотіазинами,  трициклічними антидепресантами та  деякими  бета-блокаторами, які  зв’язуються з  CYP2D6. Таке  пригнічення   може призвести до  збільшення   концентрації  рисперидону  та  зменшення  активного метаболіту  9-гідроксирисперидону у  плазмі  крові. Амітриптилін  не  пригнічує  розпад рисперидону  до 9-гідроксирисперидону.

Рисперидон – слабкий інгібітор CYP2D6, тому не очікується, що рисперидон буде суттєво пригнічувати виведення лікарських засобів, які метаболізуються цим ферментом.

При  одночасному  застосуванні лікарських  засобів, які є  індукторами  ферментів,  метаболізм рисперидону  може збільшуватися. Карбамазепін знижує  концентрації рисперидону та                        9-гідроксирисперидону у плазмі крові у 1,7-3,7 рази. У поодиноких випадках при одночасному застосуванні карбамазепину та рисперидону спостерігалися токсичні вивороткові концентрації карбамазепину. Аналогічні ефекти (зниження концентрації у плазмі активної антипсихотичної фракції) можуть спостерігатися при застосуванні інших індукторів печінкових ферментів, таких як рифампіцин, фенітоїн та фенобарбітал, які індукують печінкові ферменти CYP3A4 та Р-глікопротеїн.

Флуоксетин (20 мг/добу) та пароксетин (20 мг/добу) збільшують концентрацію рисперидону в плазмі у 2,5-2,8 та 3-9 разів відповідно. Флуоксетин не впливає на концентрацію 9-гідроксирисперидону в плазмі. Пароксетин у середньому знижує концентрацію 9-гідроксирисперидону у плазмі на 13 %. Загалом концентрація рисперидону збільшується на 50 % при одночасному застосування флуоксетину та пароксетину. Якщо під час терапії рисперидоном призначається або припиняється лікування флуоксетином та пароксетином, лікарю слід переглянути дозу рисперидону.

Рисперидон слід з обережністю застосовувати у комбінації з іншими речовинами центральної дії, у тому числі алкоголем, опіатами, антигістамінними засобами та бензодіазепінами, внаслідок підвищеного ризику седації.

Рисперидон може проявляти антагоністичні ефекти до леводопи та інших агоністів допаміну. Якщо така комбінаціє вважається необхідною, особливо у термінальній стадії хвороби Паркінсона, слід призначати низькі ефективні дози.

Циметидин у дозі 400 мг двічі на добу та ранітидин 150 мг двічі на добу підвищували AUC рисперидону та 9-гідроксирисперидону на 8 % та 20 % відповідно, ефект не має клінічного значення. Вплив відміни  лікування  флуоксетином  та  пароксетином  на  фармакокінетику  рисперидону  або  9-гідроксирисперидону не досліджувався.

Еритроміцин (інгібітор CYP3A4) не впливає на фармакокінетику рисперидону та активної антипсихотичної фракції.

При одночасному застосуванні рисперидону та антигіпертензивних лікарських засобів спостерігалися випадки клінічно значущої артеріальної гіпотензії.

Як і з іншими антипсихотиками, слід дотримуватися обережності при призначенні рисперидону з лікарськими засобами, які подовжують інтервал QT, наприклад з антиаритмічними препаратами класу Іа (хінідином, прокаїнамідом), антиаритмічними препаратами класу ІІІ (аміодароном, солатолом), трициклічними антидепресантами (амітриптиліном), тетрациклічними антидепресантами (мапролітином), деякими антигістамінними препаратами, іншими антипсихотиками, деякими протималярійними (хініном, мефлохіном), та з препаратами, які спричиняють електролітний дисбаланс (гіпокаліємію, гіпомагнезіємію), брадикардію, чи засобами, які пригнічують печінковий метаболізм рисперидону. Даний перелік є неповним.

Інгібітори холінестерази, галантамін та донезепіл, не проявляють клінічно значущих ефектів на фармакокінетику рисперидону та активної антипсихотичної фракції.

Застосування психостимуляторів (наприклад, метилфенідату) у комбінації із рисперидоном дітям та підліткам не змінює фармакокінетику та ефективність рисперидону.

Верапаміл, інгібітор СYРЗА4 та Р-глікопротеїну підвищує концентрацію рисперидону у плазмі крові. Галантамін та донезепіл не проявляють клінічно значущих ефектів на фармакокінетику рисперидону та активної антипсихотичної фракції.

Фенотіазини, трициклічні антидепресанти та деякі β-адренорецептори можуть підвищувати концентрацію рисперидону в плазмі крові, але не концентрацію антипсихотичної фракції.

Одночасне пероральне застосування рисперидону з паліперидоном не рекомендується, оскільки паліперидон є активним метаболітом рисперидону та їх комбінація може призвести до додаткової дії активної антипсихотичної фракції.

Рисперидон у дозі 3 мг 2 рази на добу значуще не впливає на фармакокінетичні показники літію.

При одночасному застосуванні нейролептиків та літію спостерігалися випадки екстрапірамідних розладів, злоякісного нейролептичного синдрому та гіперкінезії.

Рисперидон не чинить клінічно значущого впливу на фармакокінетику вальпроату, дигоксину або топірамату. Топірамат значно знижує біодоступність рисперидону, проте незначуще знижує біодоступність активної антипсихотичної фракції.

При одночасному застосуванні рисперидону та клоназепаму, габапентину, ламотриджину, метилфенідату взаємодія між ними малоймовірна.

Теоретично можливі взаємодії з усіма активними речовинами, які чинять дію на центральну нервову систему, тому слід бути обережними при одночасному призначенні рисперидону з іншими лікарськими засобами.

Інформацію щодо підвищеної летальності при одночасному застосуванні з фуросемідом у пацієнтів літнього віку з деменцією див. у розділі «Особливості застосування».

Особливості застосування.

Підвищений рівень летальності у пацієнтів літнього віку з деменцією.

Серед пацієнтів літнього віку з деменцією, які лікувались атиповими антипсихотичними препаратами, в тому числі рисперидоном, спостерігався підвищений рівень летальності порівняно з пацієнтами з групи плацебо (4 %  та 3,1 %, відповідно). Середній вік пацієнтів, які померли, становив 86 років (діапазон – 67-100 років). Причина підвищеного ризику летальності невідома.

Цереброваскулярні побічні ефекти.

Ризик цереброваскулярних побічних ефектів значно вищий у пацієнтів зі змішаною або судинною деменцією порівняно з деменцією Альцгеймера. Таким чином, пацієнтам з іншими типами деменції рисперидон застосовувати не рекомендується.

Рисперидон слід застосовувати тільки протягом короткого терміну при безперервній агресії у пацієнтів із помірною та тяжкою деменцією Альцгеймера у додаток до нефармакологічного лікування, яке було обмеженим або неефективним та коли присутній потенційний ризик заподіяння шкоди собі або іншим.

Пацієнтів слід регулярно оглядати у лікаря для оцінки необхідності продовження лікування.

У пацієнтів з деменцією, яких лікували рисперидоном, спостерігався високий рівень цереброваскулярних побічних ефектів (цереброваскулярні та минущі ішемічні атаки) з  летальним наслідком   порівняно  з  тими, хто отримував  плацебо  (3,3 %  та  1,2 %  відповідно,  середній  вік  ̶  85 років; віковий проміжок - 73-97 років).

Слід ретельно зважити всі ризики та переваги призначення рисперидону, особливо фактори ризику серцевого нападу. З особливою обережністю слід призначати рисперидон пацієнтам з деменцією, у яких наявна артеріальна гіпертензія, захворювання серцево-судинної системи, та пацієнтам із судинною деменцією. Слід проінструктувати пацієнтів та осіб, які доглядають за ними, негайно повідомляти про ознаки можливих серцево-судинних нападів, таких як раптова слабкість, оніміння обличчя, рук або ніг, а також розлади мовлення та зору. Слід невідкладно розглянути всі можливі варіанти лікування, включаючи переривання терапії рисперидоном.

Одночасне застосування з фуросемідом.

У пацієнтів літнього віку з деменцією підвищений рівень летальності спостерігався при одночасному застосовуванні фуросеміду з рисперидоном (7,3 %; середній вік – 89 років, діапазон – 75-97 років) порівняно з пацієнтами, які лікувалися тільки рисперидоном (3,1 %; середній вік – 84 роки, діапазон – 70-96 років) або тільки фуросемідом (4,1 %; середній вік – 80 років, діапазон – 67-90 років). Одночасне застосування рисперидону з іншими діуретиками (в основному тіазидними діуретиками, які застосовувались у низькій дозі) не було асоційоване з подібними результатами.

Не встановлено патофізіологічних механізмів для пояснення цього факту. Однак слід дотримуватися особливої обережності при призначенні препарату у таких випадках, а також потрібно провести оцінку ризиків та користі цієї комбінації або одночасного застосування з іншими потенційними діуретиками, перш ніж призначати препарат. Не виявлено підвищення показника летальності у пацієнтів, які одночасно застосовували інші діуретичні засоби разом із рисперидоном. Незалежно від лікування дегідратація була загальним фактором ризику летальності, і її слід ретельно контролювати у пацієнтів з деменцією.

Діти.

Перед призначенням рисперидону дітям слід ретельно зважити співвідношення «ризик-користь». Необхідно регулярно ретельно оцінювати потребу в продовженні лікування. Показання «симптоматичне лікування розладів соціальної поведінки, що викликають опозиційні розлади та/або інші розлади  соціальної поведінки»  та  «аутичні розлади»  досліджувалися лише  у  дітей  віком  від 5 років. Тому не слід призначати рисперидон дітям з такими показаннями віком до 5 років.

Немає досвіду застосування рисперидону дітям віком до 15 років для лікування шизофренії та дітям віком від 10 років лікування маніакальних епізодів при біполярних розладах.

Рисперидон не впливає на ріст та розвиток дітей. Але необхідно проводити регулярний клінічний моніторинг ендокринної системи, включаючи вимірювання росту та маси тіла, контроль статевого розвитку, потенційних пролактинзалежних ефектів, дослідження екстрапірамідних симптомів та інших рухових розладів.

Сонливість.

Сонливість часто спостерігалася у дітей з аутизмом. Більшість випадків були від легкого до помірного ступеня тяжкості. Переважно сонливість спостерігалася на початку лікування, з найбільшою частотою протягом перших двох тижнів лікування, та самостійно минала, середня тривалість становила 16 днів. Пацієнтам із сонливістю можна розглянути можливість зміни режиму дозування.

Ортостатична гіпотензія.

Через α1-літичну активність рисперидону, особливо на початку лікування, може спостерігатися ортостатична гіпотензія.

Клінічно значуща гіпотензія спостерігалась при одночасному застосуванні рисперидону та антигіпертензивних засобів. Рисперидон слід з обережністю застосовувати пацієнтам з відомими кардіоваскулярними захворюваннями (такими як серцева недостатність, інфаркт міокарда, порушення провідності, дегідратація, гіповолемія або цереброваскулярні захворювання). У цих випадках дозу слід титрувати (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Слід розглянути можливість зменшення дози при виникненні гіпотензії.

Подовження інтервалу QT.

У постмаркетинговому періоді дуже рідко спостерігалися випадки подовження інтервалу QT. Слід з обережністю застосовувати рисперидон, як і інші антипсихотичні засоби, пацієнтам із серцевою аритмією, пацієнтам із вродженим синдромом подовження інтервалу QT, брадикардією або порушеннями електролітного обміну (гіпокаліємія, гіпомагніємія), оскільки може підвищуватися ризик аритмогенних реакцій, як і при сумісній терапії препаратами, що подовжують інтервал QT.

Пізня дискінезія/екстрапірамідні симптоми.

При застосуванні препаратів із властивостями антагоністів дофамінових рецепторів відмічалось виникнення пізньої дискінезії, що характеризується мимовільними ритмічними рухами (переважно язика та/або обличчя). Є повідомлення про те, що виникнення екстрапірамідних симптомів є фактором ризику розвитку пізньої дискінезії. Якщо виникають ознаки та симптоми пізньої дискінезії, слід розглянути питання щодо відміни всіх антипсихотичних препаратів.

Хвороба Паркінсона та деменція з тільцями Леві.

Лікарям слід зважувати небезпеку або користь при призначенні антипсихотичних засобів, у тому числі рисперидону, пацієнтам із хворобою Паркінсона або деменцією з тільцями Леві. Застосування рисперидону може погіршити перебіг хвороби Паркінсона. Пацієнти з одним із вище зазначених захворювань можуть мати підвищений ризик нейролептичного злоякісного синдрому, а також підвищену чутливість до антипсихотичних препаратів. Додатково до екстрапірамідних симптомів підвищена чутливость може включати сплутаність свідомості, притуплення больової чутливості та нестійкість постави з частими падіннями.

Нейролептичний злоякісний синдром.

При застосуванні класичних нейролептичних лікарських засобів відмічаються випадки виникнення нейролептичного злоякісного синдрому, що характеризується гіпертермією, ригідністю м'язів, нестабільністю вегетативних функцій, порушенням свідомості та підвищенням рівня КФК. Додаткові ознаки включають міоглобінурію (рабдоміоліз) та гостре порушення функції нирок. У разі розвитку нейролептичного синдрому необхідно відмінити всі антипсихотичні препарати, включаючи рисперидон.

Регуляція температури тіла.

Антипсихотичні засоби можуть порушувати здатність тіла до зниження основної температури тіла. Рекомендується відповідний догляд за пацієнтами, яким призначено рисперидон, якщо вони будуть підпадати під вплив умов, які можуть спричиняти підвищення основної температури тіла, а саме: інтенсивні фізичні тренування, вплив високих температур зовнішнього середовища, супровідна терапія препаратами з антихолінергічною активністю чи вплив зневоднення.

Гіперглікемія та цукровий діабет.

Гіперглікемія або загострення існуючого діабету були описані у поодиноких випадках під час лікування препаратом Рисполепт®. Ці клінічні спостереження рекомендовано враховувати пацієнтам, хворим на діабет, та пацієнтам з факторами ризику розвитку цукрового діабету.

Лейкопенія, нейтропенія, агранулоцитоз.

При застосуванні антипсихотичних засобів, включаючи рисперидон, спостерігались випадки лейкопенії, нейтропенії та агранулоцитозу. У постмаркетинговому періоді агранулозитоз спостерігався дуже рідко (