Сертикан

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

 

СЕРТИКАН

(CERTICAN®)

 

 

Склад:

діюча речовина: everolimus;

1 таблетка містить 0,25 мг, або 0,5 мг, або 0,75 мг, або 1 мг еверолімусу;

допоміжні речовини: бутилгідрокситолуол (E 321), магнію стеарат, лактози моногідрат, гіпромелоза, кросповідон, лактоза безводна.

 

Лікарська форма. Таблетки.

 

Фармакотерапевтична група. Селективні імуноcупресанти. Код АТС L04A A18.

 

Клінічні характеристики.

Показання.

Трансплантація нирки та серця

Профілактика відторгнення трансплантата у дорослих пацієнтів із низьким і помірним імунологічним ризиком після алогенної трансплантації нирки або серця. Сертикан слід застосовувати у комбінації з мікроемульсією циклоспорину і кортикостероїдами.

Трансплантація печінки

Профілактика відторгнення трансплантата у пацієнтів із печінковим трансплантатом. При трансплантації печінки Сертикан слід застосовувати у комбінації з такролімусом і кортикостероїдами.

 

Протипоказання.

Сертикан протипоказаний пацієнтам із відомою гіперчутливістю до еверолімусу, сиролімусу або до будь-якої з допоміжних речовин.

 

Спосіб застосування та дози.

Лікування Сертиканом має проводити лише лікар в умовах стаціонару, у якого є досвід імуносупресивної терапії і лікування пацієнтів після трансплантації органів і які мають доступ до контролю рівнів еверолімусу у цілісній крові.

Дорослі. Початкову дозу препарату 0,75 мг 2 рази на день, рекомендовану пацієнтам, які перенесли трансплантацію нирки і серця, необхідно застосовувати якомога швидше після трансплантації.  Доза 1,0 мг двічі на день рекомендована для пацієнтів після трансплантації печінки, починаючи приблизно через 4 тижні після трансплантації. Добову   дозу   Сертикану   слід   призначати   перорально,   розподіливши   на 2 застосування (2 рази на добу). Сертикан слід застосовувати або з їжею, або між прийомами їжі, в один і той же самий час, що й циклоспорин (у вигляді мікроемульсії) (див. «Моніторинг терапевтичних концентрацій»).

Сертикан призначений лише для перорального застосування.

Таблетки Сертикану слід ковтати цілими, запиваючи 1 склянкою води. Для пацієнтів, які не можуть проковтнути таблетку цілою, є також дисперговані таблетки.

Для пацієнтів, які застосовують Сертикан, може бути необхідним коригування дози, що залежить від досягнутих рівнів еверолімусу у крові, переносимості, індивідуальної відповідної реакції, зміни у супутньому лікуванні і клінічній картині. Урегулювання дози може здійснюватися з 4-5-денними інтервалами (див. «Моніторинг терапевтичних концентрацій»).

Чорношкірі пацієнти. Частота підтверджених біопсією випадків гострого відторгнення трансплантата була значно вищою у чорношкірих пацієнтів, ніж у не чорношкірих. Обмежена інформація вказує на те, що чорношкірим пацієнтам може бути необхідною вища доза Сертикану для досягнення ефективності, такої як у не чорношкірих пацієнтів при застосуванні рекомендованої для дорослих дози. Дотепер дані про ефективність і безпеку препарату обмежені, аби дати певні рекомендації щодо лікування еверолімусом чорношкірих пацієнтів. 

Застосування для лікування дітей. Адекватні дані щодо застосування Сертикану для лікування дітей відсутні, щоб підтвердити його застосування у цих вікових групах. Однак існує обмежена інформація про трансплантацію нирки у дітей.

Пацієнти літнього віку (старше 65 років). Клінічний досвід застосування препарату пацієнтам віком старше 65 років обмежений. Однак немає очевидних розходжень у фармакокінетиці еверолімусу у пацієнтів 65-70 років і старше у порівнянні з фармакокінетикою у пацієнтів більш молодшого віку.

Пацієнти з нирковою недостатністю. Модифікація дози не потрібна.

Пацієнти з печінковою недостатністю. У пацієнтів із порушенням функції печінки необхідно ретельно контролювати рівні еверолімусу у цілісній крові (С0). Для пацієнтів із печінковою недостатністю легкого ступеня тяжкості (клас А за класифікацією Child-Pugh) дозу необхідно зменшити приблизно до двох третин нормальної дози. Для пацієнтів з печінковою недостатністю середнього або тяжкого ступеня (клас В або С за класифікацією Child-Pugh) дозу треба зменшити до половини звичайної дози. Подальше титрування дози має ґрунтуватися на моніторингу терапевтичних концентрацій. Моніторинг терапевтичних концентрацій. Рекомендується контроль терапевтичного рівня еверолімусу у цілісній крові. Згідно з даними аналізу «вплив-ефективність і вплив-безпека», пацієнти, у яких мінімальні рівні еверолімусу у цілісній крові (С0) досягали > 3 нг/мл, мали нижчу частоту підтвердженого біопсією гострого відторгнення ниркового,  серцевого  і печінкового трансплантата, ніж пацієнти, у яких мінімальні рівні (С0) були нижче 3 нг/мл. Рекомендована верхня межа терапевтичного діапазону – 8 нг/мл. Доза понад 12 нг/мл не досліджувалася. Ці рекомендовані діапазони еверолімусу грунтуються на даних, отриманих хроматографічними методами.

Особливо важливо контролювати концентрації еверолімусу у крові пацієнтів із печінковою недостатністю; при одночасному застосуванні виражених індукторів CYP3A4 або інгібіторів, а також після закінчення їх застосування; при істотному зниженні дози циклоспорину або припиненні його застосування. Концентрації еверолімусу можуть бути дещо знижені після застосування диспергованих таблеток.

Оптимально, щоб модифікація дози Сертикану здійснювалася на підставі більш ніж одного виміру мінімальної концентрації (С0), виміряної не раніше, ніж через 4-5 днів після останньої зміни дози. Оскільки циклоспорин взаємодіє з еверолімусом, рівні еверолімусу можуть знижуватися при зменшенні дози циклоспорину (тобто мінімальна концентрація (С0)                  

Рекомендовані дози циклоспорину при трансплантації нирок. Сертикан не слід застосовувати протягом тривалого часу одночасно з високими дозами циклоспорину. Після зниження дози циклоспорину у пацієнтів із нирковим трансплантатом, які застосовують Сертикан, поліпшується функція нирок. Як показує досвід, отриманий в дослідженні A2309, зменшення дози циклоспорину треба починати одразу після трансплантації, рекомендовано такі мінімальні концентрації його в крові:

Ниркова трансплантація: рекомендовані цільові мінімальні рівні циклоспорину в крові

Мінімальна концентрація С0 циклоспорину (нг/мл)

Місяць 1

Місяць 2-3

Місяць 4-5

Місяць 6-12

Група Сертикану

100-200

75-150

50-100

25-50

 

Перед зменшенням дози циклоспорину необхідно щоб рівноважні мінімальні концентрації еверолімусу в цілісній крові були не менше 3 нг/мл.

Існують обмежені дані відносно дози Сертикану, яка застосовується разом з мінімальними концентраціями циклоспорину нижче 50 нг/мл або рівнями C2 нижчими за 350 нг/мл для підтримувальної терапії. Якщо пацієнт не може переносити зменшення дози циклоспорину, слід переглянути тривалість застосування Сертикану.

 

Рекомендовані дози циклоспорину при трансплантації серця. Пацієнти, які перенесли трансплантацію серця, у підтримуючій фазі лікування повинні застосовувати зменшену дозу циклоспорину як допустиму дозу, з метою поліпшення  ниркової функції. Якщо порушення функції нирок прогресує або якщо вимірюваний кліренс креатиніну становить

Існують обмежені дані щодо дози Сертикану і мінімальних концентрацій циклоспорину (С0) 50-100 нг/мл після 12 місяців. Перед зменшенням дози циклоспорину необхідно щоб рівноважні мінімальні концентрації еверолімусу в цілісній крові були не менше 3 нг/мл.

 

Рекомендовані дози такролімусу при трансплантації печінки. Пацієнтам після трансплантації печінки дозу такролімусу злід знизити, щоб мінімізувати ниркову токсичність кальциневрину. Дозу такролімусу слід зменшувати, починаючи приблизно з 3 тижня після початку застосування у комбінації з Сертиканом, орієнтуючись на мінімальну концентрацію такролімусу крові (C0) 3-5 нг/мл. У контрольованих клінічних дослідженнях не було вивчено застосування Сертикану з повною дозою такролімусу.

 

Побічні реакції.

Частоту побічних реакцій, наведених нижче, було визначено з аналізу випадків, які спостерігалися протягом 12 місяців у багатоцентрових рандомізованих контрольованих дослідженнях, що вивчали Сертикан в комбінації з інгібіторами кальциневрину (ІКН) і кортикостероїдами у реципієнтів трансплантатів. Всі дослідження, крім двох (при нирковій трансплантації), включали групу лікування без Сертикану на основі стандартної терапії ІКН. Сертикан у комбінації з циклоспорином досліджували в п'яти дослідженнях у реципієнтів ниркового трансплантату – загалом 2497 пацієнтів і у трьох дослідженнях у реципієнтів трансплантатів серця – загалом 1531 пацієнт (ITT-популяція).

Сертикан у комбінації з такролімусом вивчали в одному дослідженні, яке включало 719 реципієнтів трансплантатів печінки (ITT-популяція).

Далі подано побічні реакції, що можливо або ймовірно пов'язані з Сертиканом і спостерігалися  в клінічних дослідженнях фази III. Якщо не вказано інше, ці розлади були виявлені з підвищеною частотою у дослідженнях фази III, в яких порівнювали Сертикан  зі стандартними схемами терапії без Сертикану. Профіль побічних реакцій є відносно постійним при всіх показаннях після трансплантації. Його складено відповідно до стандартних класів органів MedDRA.

Побічні явища подано відповідно до частоти виникнення: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 і

Інфекції та інвазії:

Дуже часто – вірусні, бактеріальні і грибкові інфекції, інфекції верхніх дихальних шляхів

Часто – сепсис; інфекції сечовивідних шляхів, інфекції нижніх дихальних шляхів, ранева інфекція.

Кров і лімфатична система:

Дуже часто – лейкопенія1.

Часто – тромбоцитопенія1, панцитопенія6,8, анемія1, коагулопатія, тромботична тромбоцитопенічна пурпура/гемолітичний уремічний синдром.

Нечасто – гемоліз.

Ендокринні порушення:

Нечасто – гіпогонадизм у чоловіків (знижений рівень тестостерону, підвищення фолікулостимулючого і лютеїнізуючого гормонів).

Порушення обміну речовин і харчування:

Дуже часто – гіперліпідемія (холестерол і тригліцериди), вперше виявлений цукровий діабет9.

Серцеві порушення:

Дуже часто – перикардіальний випіт2.

Судинні порушення:

Дуже часто – артеріальна гіпертензія,

Часто – лімфоцеле2, тромбоемболія вен, тромбоз трансплантату3.

Рідко – лейкоцитокластичний васкуліт6.

Порушення з боку дихальної, торакальної і медіастинальної системи:

Дуже часто – плевральний випіт2.

Нечасто– інтерстиційна хвороба легень.

Рідко – легеневий альвеолярний протеїном, кашель.

Порушення з боку травної системи:

Дуже часто – абдомінальний біль9.

Часто - діарея, нудота, панкреатит, блювання, стоматит, виразки у роті, орофарингеальний біль, запор.

Порушення функції печінки і жовчного міхура:

Нечасто – гепатит, порушення функції печінки, жовтяниця.

Шкіра і підшкірна тканина:

Часто – ангіоневротичний набряк, акне, хірургічне ускладнення рани.

Нечасто – висип.

Порушення з боку імунної системи: можливі реакції гіперчутливості.

Скелетно-м’язова система і сполучна тканина:

Нечасто – міалгія.

Сечовидільна система:

Часто – протеїнурія.

Нечасто – некроз ниркових канальців3, пієлонефрит.

Порушення з боку репродуктивної системи та молочних залоз:

Часто – еректильна дисфункція.

Загальні порушення і стани в місці введення:

Дуже часто – периферичний набряк, грижа післяопераційного рубця6.

Часто – біль, порушення одужання, головний біль, безсоння.

Обстеження:

Часті – порушення рівня печінкових ферментів 4, 8.

1. Було встановлено дозозалежний ефект або спостерігалася більш висока частота виникнення у пацієнтів, які застосовували 3 мг Сертикану на день.

2. При трансплантації серця.

3. Переважно при трансплантації нирки протягом перших 30 днів після операції трансплантації.

4. Підвищення активності ГГТ, АСТ, АЛТ.

5. Переважно у пацієнтів, які супутньо застосовували інгібітори АПФ.

6. Постмаркетингові повідомлення.

7. При трансплантації печінки.

8. При трансплантації нирок та серця рідко.

9. При трансплантації нирок та серця часто.

 

Доклінічні дослідження токсикології показали, що еверолімус може зменшити сперматогенез, тому необхідно враховувати ризик чоловічого безпліддя при тривалій терапії Сертиканом. У медичній літературі повідомляється про оборотну азооспермію і олігоспермію у пацієнтів, які застосовували інгібітори mTOR.

У контрольованих клінічних дослідженнях, де стан 3256 пацієнтів перевірявся протягом року, лімфома або лімфопроліферативні захворювання спостерігалися в 3,1 % пацієнтів, які застосовували Сертикан у комбінації з іншими імуносупресантами. Злоякісні захворювання шкіри спостерігалися у 1,3 % пацієнтів, лімфоми або лімфопроліферативні розлади – у 0,6 % пацієнтів.

Виникнення побічних реакцій може залежати від ступеня і тривалості режиму імуносупресії. В основних дослідженнях підвищення рівня креатиніну в сироватці спостерігалося частіше у пацієнтів, які застосовували Сертикан у комбінації з повною дозою циклоспорину у вигляді мікроемульсії, ніж у пацієнтів контролю. Загална частота виникнення побічних реакцій була більш низькою при зменшенні дози циклоспорину у вигляді мікроемульсії.

Профіль безпеки застосування Сертикану з низькою дозою циклоспорину був подібний до  описаного в трьох базових дослідженнях із застосуванням повної дози циклоспорину, за винятком того, що підвищення рівня креатиніну в сироватці спостерігалося рідше, а середнє і медіана значення рівня креатиніну в сироватці були більш низькими, ніж у дослідженнях фази III.

У пацієнтів, які застосовали рапаміцин і похідні, у тому числі Сертикан, зустрічалися випадки інтерстиційної хвороби легень, зокрема, інтрапаренхіматозне запалення легень (пневмонія) і / або фіброз неінфекційної етіології, деякі зі смертельним наслідком. Головним чином, стан розрішується після припинення застосування Сертикану і/або додавання глюкокортикоїдів. Проте також зустрічалися смертельні випадки.

 

Передозування.

Дані про передозування дуже обмежені. Відоме поодиноке випадкове застосування 1,5 мг еверолімусу  2-річною  дитиною,  але  ніякі  побічні  дії  не  спостерігалися.  Одноразові  дози до

25 мг, які застосовували пацієнтам після трансплантації, добре переносилися.

Загальні підтримуючі заходи необхідно проводити в усіх випадках передозування.

 

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Не існує адекватних даних щодо застосування Сертикану у період вагітності. Потенційний ризик не встановлений. Сертикан не можна призначати у період вагітності, якщо потенційна користь для матері не перевищує потенційний ризик для плода. Жінок репродуктивного віку необхідно проінформувати про те, що їм слід використовувати ефективні методи контрацепції під час терапії Сертиканом і протягом 8 тижнів після припинення лікування.

Невідомо, чи проникає еверолімус у грудне молоко. Тому на період лікування препаратом слід припинити годування груддю.

 

Діти. Адекватні дані щодо застосування Сертикану для лікування дітей відсутні.

 

Особливості застосування.

Лікування імуносупресії

У клінічних випробуваннях Сертикан застосовувався одночасно з мікроемульсією циклоспорину, базиліксимабом або такролімусом, кортикостероїдами. Адекватні дослідження застосування Сертикану у комбінації з іншими імуносупресанатами, крім зазначених, не проводилися.

Комбінація з індукцією тимоглобуліном

Слід дотримуватися обережності при застосуванні індукції тимоглобуліном (кролячий імуноглобулін проти тимоцитів людини) і Сертикану/ циклоспорину/ стероїдних препаратів. У клінічному дослідженні реципієнтів трансплантату серця (Дослідження A2310, див. «Фармакологічні властивості») спостерігали підвищену частоту серйозних інфекцій, у тому числі з летальним наслідком, протягом перших трьох місяців після трансплантації в підгрупі пацієнтів, які застосовували індукцію кролячим імуноглобуліном проти тимоцитів людини.

Серйозні і опортуністичні інфекції

Пацієнти, які застосовують імунодепресанти, у тому числі Сертикан, мають підвищений ризик опортуністичних інфекцій (бактеріальних, грибкових, вірусних і протозойних). Серед них: BK-вірусасоційована нефропатія і JC-вірусасоційована прогресуюча розсіяна лейкоенцефалопатія. Ці інфекції часто пов'язані з високим загальним імуносупресивним навантаженням і можуть призвести до серйозних ускладнень або до летального наслідку, що повинні враховувати лікарі при диференційній діагностиці пацієнтів з ослабленим імунітетом і погіршенням функції нирок або неврологічними симптомами. Повідомлялося також про летальні інфекції і сепсис (див. «Побічні реакції»). У клінічних дослідженнях Сертикану протимікробна профілактика пневмонії, спричиненої Pneumocystis jiroveci (carinii), здійснювалася протягом перших 12 місяців після трансплантації. Профілактику цитомегаловірусної інфекції (CMV) рекомендується проводити протягом 3 місяців після трансплантації, особливо у пацієнтам з підвищеним ризиком розвитку цитомегаловірусної інфекції.

Порушення функції печінки

У пацієнтів із порушенням функції печінки необхідно ретельно контролювати рівні еверолімусу у цілісній крові (С0). Для пацієнтів із печінковою недостатністю легкого ступеня тяжкості (клас А за класифікацією Child-Pugh) дозу необхідно зменшити приблизно до двох третин нормальної дози. У пацієнтів з печінковою недостатністю середнього або тяжкого ступеня (клас В або С за класифікацією Child-Pugh) дозу треба зменшити до половини звичайної дози. Подальше титрування дози має ґрунтуватися на моніторингу терапевтичних концентрацій.

 

Взаємодія з потужними інгібіторами, індукторами CYP3A4

Сумісне застосування Сертикану з потужними інгібіторами CYP3A4 (наприклад з такими, як кетоконазол, ітраконазол, вориконазол, кларитроміцин, телітроміцин, ритонавір) та індукторами (наприклад з рифампіцином, рифабутином) не рекомендується, якщо користь не перевищує ризик. Моніторинг мінімальних рівнів еверолімусу в цілісній крові (С0) рекомендується кожного разу, коли одночасно застосовуються індуктори або інгібітори CYP3A4, а також після закінчення їх застосування.

Лімфоми або інші злоякісні новоутворення

У пацієнтів, які застосовують імуносупресанти, включаючи Сертикан, може бути підвищений ризик розвитку лімфом або інших злоякісних новоутворень, особливо шкіри. Передбачається, що абсолютний ризик скоріше пов'язаний із тривалістю та інтенсивністю імуносупресії, ніж із застосуванням певного лікарського засобу. Пацієнтам необхідно регулярно обстежуватися на наявність новоутворень шкіри, рекомендовано обмежувати вплив сонячного світла та ультрафіолетових променів, слід використовувати відповідний сонцезахисний крем.

Гіперліпідемія

Сумісне застосування Сертикану і мікроемульсії циклоспорину або такролімусу пацієнтам, які перенесли трансплантацію, було пов'язано зі збільшенням рівня холестерину і тригліцеридів у сироватці крові, що може потребувати відповідного лікування. У пацієнтів, яким призначено Сертикан, потрібно контролювати рівень ліпідів і у разі необхідності провести терапію, що включає препарати, які знижують рівень ліпідів, і призначити відповідну дієту. Відносно пацієнтів із наявною гіперліпідемією перед початком імуносупресивної терапії, включаючи Сертикан, слід зважити потенційну користь від лікування препаратом і можливий ризик. Так само необхідно ще раз зважити користь і ризик продовження терапії Сертиканом у хворих із тяжкою стійкою гіперліпідемією. 

Пацієнтам, які застосовують Сертикан у поєднанні з інгібітором ГМК-КоА-редуктази і/або фібратом, слід контролювати можливий розвиток побічних ефектів

Ангіоневротичний набряк

Застосування Сертикану було пов’язане із розвитком набряку Квінке. У більшості випадків повідомляли про пацієнтів, які застосовують інгібітори АПФ у комбінованій терапії.

Порушення функції нирок, викликані еверолімусом і інгібіторами кальциневрину

При трансплантації нирок і серця застосування Сертикану з повною дозою циклоспорину збільшує ризик розвитку ниркової дисфункції. Зниження дози циклоспорину необхідне при застосуванні в комбінації з Сертиканом, щоб уникнути порушення функції нирок. Відповідну корекцію схеми імуносупресивної терапії, зокрема зменшення дози циклоспорину, слід розглянути для пацієнтів з підвищенням сироваткового рівня креатиніну.

У дослідженні трансплантації печінки не було виявлено погіршення функції нирок при застосуванні Сертикану зі зниженою дозою такролімусу у порівнянні зі стандартною дозою такролімусу. Регулярний моніторинг функції нирок рекомендується всім пацієнтам. Необхідно дотримуватись обережності при одночасному застосуванні з іншими препаратами, які порушують функцію нирок.

Протеїнурія

Застосування Сертикану з інгібіторами кальциневрину в реципієнтів трансплантату була пов'язана з протеїнурією. Ризик збільшується з більш високими рівнями еверолімусу крові.

У пацієнтів після трансплантації нирки з помірною протеїнурією під час підтримуючої імуносупресивної терапії, що включає інгібітор кальціневріну (ІКН), повідомляли про погіршення протеїнурія, коли ІКН замінили на Сертикан. Зворотність змін спостерігали після переривання прийому Сертикану та відновлення прийому ІКН. Безпека та ефективність переходу з Сертикану на ІКН у таких пацієнтів не встановлена. У пацієнтів, які застосовують Сертикан, слід проводити моніторинг протеїнурії.

Тромбоз ниркового трансплантата

Про підвищений ризик тромбозів ниркових артерій і вен, що призводили до втрати трансплантата, повідомляли, в основному, протягом перших 30 днів після трансплантації.

Ускладнення при загоєнні ран

Сертикан, як і інші інгібітори mTOR, може порушити загоєння, збільшуючи частоту післятрансплантаційних ускладнень, таких як розходження країв рани, скупчення рідини і раневі інфекції, які можуть вимагати подальшої хірургічної уваги. Найбільш часто повідомлялося про лімфоцеле у реципієнтів ниркового трансплантата із тенденцію переважання у пацієнтів з більш високим індексом маси тіла. Частота перикардіального і плеврального випоту підвищена у реципієнтів серцевого трансплантата, а частота післяопераційних гриж збільшується у пацієнтів після пересадки печінки.

Тромботична мікроангіопатія/ тромботична тромбоцитопенічна пурпура/ гемолітичний уремічний синдром

Одночасне застосування Сертикану з інгібітором кальциневрину (ІКН) збільшує ризик ІКН-індукованого гемолітичного уремічного синдрому/ тромботичної тромбоцитопенічної пурпури/ тромботичної мікроангіопатії.

Вакцинація

Імунодепресанти можуть вплинути на відповідь на вакцинацію. Під час лікування імунодепресантами, в тому числі еверолімусом, вакцинація може бути менш ефективною. Використання живих вакцин слід уникати.

Інтерстиційні хвороби легень/неінфекційний пневмоніт

Діагноз інтерстиційної хвороби легень (ІХЛ) слід розглядати у пацієнтів з симптомами, подібними до інфекційної пневмонії, але без реакції на лікування антибіотиками, і в яких інфекційні, пухлинні й інші немедикаментозні причини були відхилені після відповідних досліджень. При застосуванні Сертикану повідомлялося про випадки ІХЛ, які, як правило, розрішувалися після переривання застосування препарату з або без глюкокортикоїдної терапії. Також були відмічені летальні випадки.

Нові випадки цукрового діабету

При застосуванні Сертикану спостерігалося збільшення ризику виникнення цукрового діабету після трансплантації. Тому слід контролювати концентрацію глюкози у крові пацієнтів, які застосовують препарат.

Чоловіче безпліддя

В медичній літературі повідомляється про оборотну азооспермію і олігоспермію у пацієнтів, які застосовували інгібітори mTOR. Доклінічні токсикологічні дослідження показали, що еверолімус може зменшити сперматогенез, необхідно враховувати ризик чоловічого безпліддя внаслідок тривалої терапії Сертиканом.

Ризик непереносимості допоміжних речовин

Таблетки Сертикану містять лактозу. Пацієнти з поодинокими спадковими проблемами непереносимості галактози, серйозним дефіцитом лактази або з мальабсорбцією глюкози і галактози не повинні застосовувати цей препарат.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Дослідження впливу препарату на здатність керувати автотранспортом і працювати з механізмами не проводилися.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Еверолімус метаболізується головним чином у печінці і деякою мірою – у стінці кишечнику під дією CYP3A4-ізоферменту. Він також є субстратом для системи виведення багатьох лікарських препаратів, Р-глікопротеїну (РgР). Тому лікарські препарати, які впливають на CYP3A4 і/або PgР, можуть впливати на абсорбцію еверолімусу і його подальше виведення. Паралельне лікування вираженими CYP3A4-інгібіторами і/або індукторами не рекомендується. Інгібітори PgР можуть зменшувати виведення еверолімусу з клітин кишечнику і підвищувати концентрацію еверолімусу у крові. In vitro еверолімус був конкурентноздатним інгібітором CYP3A4 і CYP2D6, потенційно збільшуючи концентрації лікарських препаратів, що метаболізуються цими ферментами. Таким чином, слід дотримуватися обережності при одночасному застосуванні еверолімусу з CYP3A4- і CYP2D6-субстратами, які мають вузький терапевтичний індекс. Усі дослідження взаємодії in vivo проводилися без супутнього застосування циклоспорину.

Циклоспорин (інгібітор CYP3A4/PgР). Біодоступність еверолімусу істотно підвищувалася при сумісному застосуванні з циклоспорином. У дослідженні одноразової дози препарату, яку застосовували здоровим суб'єктам, циклоспорин у вигляді мікроемульсії (Неорал) збільшував AUC  еверолімусу  на  168 %  (діапазон 46-365 %)  і  Cmax  на  82 %  (діапазон 25-158 %) у порівнянні з такими при застосуванні тількі еверолімусу. У разі зміни дози циклоспорину може знадобитися модифікація дози еверолімусу. Сертикан виявляв лише незначний клінічний вплив на фармакокінетику циклоспорину у пацієнтів, які перенесли трансплантацію нирки або серця і отримували циклоспорин у вигляді мікроемульсії.

Рифампіцин (індуктор CYP3A4). Попереднє лікування здорових суб'єктів багаторазовими дозами рифампіцину призводило до збільшення кліренсу еверолімусу приблизно у 3 рази, знижуючи Cmax на 58 % і AUC на 63 % після одноразового застосування Сертикану. Комбінація з рифампіцином не рекомендується.

Аторвастатин (субстрат CYP3A4) і правастатин (субстрат Pg). Одноразове застосування Сертикану здоровими суб'єктами одночасно з аторвастатином або правастатином не впливало на фармакокінетику аторвастатину, правастатину і еверолімусу, як і на загальну біореактивність HMG-Co-редуктази у плазмі крові, клінічно значущою мірою. Однак ці результати не можуть екстраполюватися на інші інгібітори HMG-Co-редуктази.

Пацієнтів необхідно перевірити щодо розвитку рабдоміолізу та інших побічних ефектів.

Мідазолам (субстрат CYP3A4A).

У двоперіодному перехресному дослідженні лікарської взаємодії фіксованої послідовності 25 здорових добровольців застосовували пероральну разову дозу 4 мг мідазоламу в період 1. В період 2 вони застосовували еверолімус 10 мг один раз на день протягом 5 днів і одноразову дозу 4 мг мідазоламу з останньою дозою еверолімусу. Cmax мідазоламу збільшилась в 1,25 разу (90% ДІ, 1,14-1,37) і AUC∞ збільшилася 1,30 разу (1,22-1,39). Період напіввиведення мідазоламу залишався незмінним. Це дослідження показало, що еверолімус є слабким інгібітором CYP3A4.

Інші можливі взаємодії. Помірні інгібітори CYP3A4 і PgР можуть підвищувати рівні еверолімусу у крові (наприклад, протигрибкові засоби: флуконазол, макролідні антибіотики: еритроміцин, блокатори кальцієвих канальців: верапаміл, нікардипін, дилтіазем; інгібітори протеази: нелфінавір, індинавір, ампренавір. Індуктори CYP3A4 можуть підвищувати метаболізм еверолімусу і зменшувати рівні еверолімусу у крові (наприклад, звіробій (Hypericum perforatum), антиконвульсанти: карбамазепін, фенобарбітал, фенітоїн, анти-ВІЛ-препарати: іфавіренц, невірапін).

Грейпфрут і грейпфрутовий сік впливають на активність цитохрому P450 і PgР, тому його вживання слід уникати.

Вакцинація. Імуносупресанти можуть впливати на відповідну реакцію на щеплення, тому вакцинація, проведена під час лікування Сертиканом, може бути менш ефективною. Застосування живих вакцин слід уникати.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Еверолімус, інгібітор активації Т-клітин, запобігає відторгненню алогенного трансплантата на моделях алотрансплатації гризунів і нелюдиноподібних приматів. Він чинить імуносупресивну дію шляхом інгібування проліферації Т-клітин, активізованих антигеном і, отже, клонального збільшення, керованого інтерлейкінами специфічних Т-клітин, наприклад, інтерлейкіном-2 і інтерлейкіном-15. Еверолімус інгібує внутрішньоклітинну передачу сигналу, що зазвичай призводить до проліферації клітин у разі зв'язування цих факторів росту T-клітин з їх рецепторами. Блокування цього сигналу еверолімусом викликає пригнічення клітин у стадії G1-клітинного циклу.

На молекулярному рівні еверолімус утворює комплекс із цитоплазматичним білком FKBP-12. У присутності еверолімусу пригнічується фосфорилювання р70 S6-кінази, стимульоване фактором росту. Оскільки фосфорилювання р70 S6-кінази знаходиться під контролем FRAP (також називається mTOR), ці дані припускають, що комплекс еверолімус-FKBP-12 зв'язується й у такий спосіб впливає на функцію FRAP. FRAP – основний регуляторний білок, що керує метаболізмом клітин, ростом і проліферацією; у такий спосіб порушення функції FRAP призводить до пригнічення клітинного циклу, викликаного еверолімусом.

Отже, еверолімус відрізняється від циклоспорину за способом дії. На доклінічних моделях алотрансплантації комбінація еверолімусу і циклоспорину була більш ефективною, ніж тієї чи іншої сполуки окремо.

Дія еверолімусу не обмежується T-клітинами. Еверолімус повністю пригнічує проліферацію кровотворних клітин і некровотворних клітин, стимульованих фактором росту, таких як судинні клітини гладких м'язів. Унаслідок проліферації судинних клітин гладких м'язів, стимульованих фактором росту, ушкоджуються ендотеліальні клітини, що призводить до утворення неоінтими, яка відіграє головну роль у патогенезі хронічного відторгнення. Доклінічні дослідження еверолімусу продемонстрували інгібування утворення неоінтими на моделі алотрансплантата аорти щура.

 

Фармакокінетика.

Абсорбція. Пікові концентрації еверолімусу досягалися через 1-2 години після застосування пероральної дози. Концентрації еверолімусу у крові пацієнтів, які перенесли трансплантацію, пропорційні до дози 0,25-15 мг. Відносна біодоступність диспергованої таблетки у порівнянні з біодоступністю звичайної таблетки становить 0,90 (90 % CI 0,76-1,07), виходячи з співвідношення AUC. Вплив їжі: Cmax і AUC еверолімусу знижувалися на 60 % і 16 % відповідно, коли таблетки приймали з дуже жирною їжею. Щоб мінімізувати варіабельність, Сертикан слід приймати або під час їди, або незалежно від прийому їжі.

Розподіл. Коефіцієнт, що відображає співвідношення концентрації еверолімусу у крові і концентрації у плазмі крові, яка залежить від діапазону концентрацій 5-5000 нг/мл, становить

17 % і 73 %. Зв'язування з білками плазми крові становить приблизно 74 % у здорових суб'єктів і у пацієнтів із помірною печінковою недостатністю. Об’єм розподілу, пов'язаний з термінальною фазою (Vz/F) у пацієнтів, які перенесли трансплантацію нирки, становить 342 ± 107 л.

Метаболізм. Еверолімус є субстратом для CYP3A4 і P-глікопротеїну. Головними  метаболічними шляхами, ідентифікованими у людини, є моногідроксилювання і

O-деалкілування. Внаслідок гідролізу циклічного лактону були утворені 2 головних метаболіти. Еверолімус є основним, циркулюючим у крові компонентом. Жоден з головних метаболітів не сприяє значною мірою імуносупресивній активності еверолімусу.

Виведення. Після одноразового застосування міченого радіоізотопом еверолімусу пацієнтами, які перенесли трансплантацію і одержують циклоспорин, основна частина радіоактивності (80 %) була виявлена у фекаліях, і лише незначна частина (5 %) виводилася з сечею. Залишки лікарського засобу не були виявлені ні у сечі, ні у фекаліях.

Фармакокінетика гомеостазу. Фармакокінетичні параметри були порівняні у пацієнтів, які перенесли трансплантацію нирки, і у пацієнтів, які перенесли трансплантацію серця, які застосовували еверолімус 2 рази на день і циклоспорин у вигляді мікроемульсії. Гомеостаз був досягнутий на 4-й день, з 2-3-кратним накопиченням у рівнях крові у порівнянні з впливом після першої дози. Tmax досягалося через 1-2 години після застосування дози. При прийомі дози 0,75 і      1,5 мг 2 рази на день Cmax становило у середньому 11,1 + 4,6 і 20,3 + 8,0 нг/мл відповідно, а AUC становило у середньому 75 + 31 і 131 + 59 нг год/мл відповідно. При застосуванні дози 0,75 і 1,5 мг  2 рази на день мінімальні рівні у крові (Cmin) до застосування дози становили у середньому 4,1 + 2,1 і 7,1 + 4,6 нг/мл відповідно. Дія еверолімусу залишалася стабільною протягом 1-го року після трансплантації. Cmin істотно корелювало з AUC, створюючи коефіцієнт кореляції між 0,86 і 0,94. Виходячи з аналізу фармакокінетичних параметрів популяції після перорального застосування, кліренс препарату (CL/F) становив – 8,8 л/год (варіації між пацієнтами – 27 %) і центральний об’єм розподілу (Vc/F) становив 110 л (варіації між пацієнтами – 36 %). Залишкова варіабельність у концентраціях препарату у крові становила 31 %. Період напіввиведення – 28 ± 7 годин.

Порушення функції печінки. У порівнянні з AUC еверолімусу в пацієнтів з нормальною функцією печінки середня AUC у 7 пацієнтів з легкою печінковою недостатністю (клас А за Child-Pugh) була в 1,6 разу вище; у двох незалежно досліджуваних групах у 8 пацієнтів з порушенням функції печінки середнього ступеня тяжкості (клас В за класифікацією Child-Pugh) середнє значення AUC еверолімусу було у 2,1 і 3,3 разу вище; у 6 пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю (клас С за Child-Pugh ) середня AUC була у 3,6 разу вище. У хворих з печінковою недостатністю легкого ступеня тяжкості (клас А за класифікацією Child-Pugh) дозу треба зменшити приблизно до двох третин від нормальної дози. Для пацієнтів з печінковою недостатністю середнього або тяжкого ступеню (клас В або С за класифікацією Child-Pugh) звичайну дозу треба зменшити на половину. Подальше титрування дози повинно ґрунтуватися на моніторингу терапевтичних концентрацій.

Порушення функції нирок. Порушення функції нирок у пацієнтів після трансплантації (діапазон Clcrea; 11-107 мл/хв) не впливало на фармакокінетичні параметри еверолімусу.

Застосування у педіатрії. CL/F еверолімусу лінійно збільшувався залежно від віку пацієнта (від 1 до 16 років), площі поверхні тіла (0,49-1,92 m2) і маси тіла (11-77 кг). Гомеостаз CL/F становив 10,2 ± 3,0 л/год/м2, а період напіввиведення – 30 ± 11 годин. 19 пацієнтів дитячого віку (від 1 до 16 років) із нирковим трансплантатом de novo застосувували дисперговані таблетки Сертикану у дозі 0,8 мг/м2 (максимум 1,5 мг) 2 рази на день, одночасно з циклоспорином у вигляді мікроемульсії. У цієї категорії пацієнтів AUC еверолімусу досягало 87 ± 27 нг год/мл і було таким у дорослих, які застосувували 0,75 мг препарату 2 рази на день. Стаціонарні мінімальні рівні (С0) становили 4,4 ± 1,7 нг/мл.

Пацієнти літнього віку. Граничне зниження CL перорально застосовуваного еверолімусу до 0,33 % на 1 рік було оцінено у дорослих (досліджуваний віковий діапазон становив 16-70 років. Модифікація дози не потрібна.

Етнічна належність. Згідно з аналізом фармакокінетичних параметрів популяції, кліренс препарату після перорального застосування (CL/F) був (у середньому) на 20 % вищим у чорношкірих пацієнтів, які перенесли трансплантацію.

Залежність «дія-відповідна реакція». Середня мінімальна концентрація еверолімусу (С0) протягом 6 місяців після трансплантації залежала від частоти випадків підтвердженого біопсією гострого відторгнення і тромбоцитопенії у пацієнтів, які перенесли трансплантацію нирки і серця (див. Таблицю 1).

 

Таблиця 1. Залежність ”експозиція – відповідь” для еверолімусу у пацієнтів після трансплантації

Трансплантація нирок

Мінімальний рівень (С0) (нг/мл)

≤ 3,4

3,5-4,5

4,6-5,7

5,8-7,7

7,8-15,0

Відсутність відторгнення

53 %

31 %

36 %

31 %

31 %.

Тромбоцитопенія (

10 %

9 %

7 %

14 %

17 %

Трансплантація серця

Мінімальний рівень (С0) (нг/мл)

≤ 3,5

3,6-5,3

5,4-7,3

7,4-10,2

10,3-21,8

Відсутність відторгнення

65%

69%

80%

85%

85%

Тромбоцитопенія (

5%

5%

6%

8%

9%

Трансплантація печінки

Мінімальний рівень (С0) (нг/мл)

≤ 3

3-8

≥ 8

Відсутність лікованого підтвердженого біопсією гострого відторгнення

88 %

98 %

92 %

Тромбоцитопенія (

35 %

13 %

18 %

Нейтропенія (

70 %

31 %

44 %

 

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості:

таблетки від білого до жовтуватого кольору, з вкрапленнями, круглі, плоскі, зі скошеним краєм; 0,25 мг: гравірування «C» з одного боку і «NVR» – з іншого;

0,5 мг: гравірування «CH» з одного боку і «NVR» – з іншого;

0,75 мг: гравірування «CL» з одного боку і «NVR» – з іншого;

1,0 мг: гравірування «CU» з одного боку і «NVR» – з іншого.

 

Термін придатності. 3 роки.

 

Умови зберігання.

Зберігати при температурі не вище 30 °С у захищеному від впливу світла і вологи місці. Зберігати у недоступному для дітей місці.

 

Упаковка.

По 60 таблеток у коробці із картону пакувального по 0,25 мг; або по 60 таблеток у коробці із картону пакувального по 0,5 мг; або по 60 таблеток у коробці із картону пакувального по

0,75 мг; або по 60 таблеток у коробці із картону пакувального по 1 мг.

 

Категорія відпуску. За рецептом.

 

Виробник.

Новартіс Фарма Штейн АГ/ Novartis Pharma Stein AG.

 

Місцезнаходження.

Шаффхаусерштрассе, 4332 Штейн, Швейцарія / Schaffhauserstrasse, 4332 Stein, Switzerland.