Золдрия

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

ЗОЛДРІЯ

(ZOLDRIA)

Склад:

діюча речовина: zoledronic acid;

1 флакон містить кислоти золедронової моногідрат, що еквівалентно 4 мг кислоти золедронової безводної;

допоміжні речовини: маніт (E 421), натрію цитрат.

Лікарська форма. Ліофілізат для розчину для інфузій.

Фармакотерапевтична група. Засоби, що впливають на структуру та мінералізацію кісток. Бісфосфонати. Код АТС M05B A08.

Клінічні характеристики.

Показання.

– Ад’ювантна терапія гормонозалежного рецептор-позитивного раку молочної залози у жінок у передменопаузальному періоді разом із гормонотерапією, яка включає застосування агоністів гонадотропного релізінг-гормону (GnRH).

– Профілактика симптомів, пов’язаних з ураженням кісткової тканини (патологічні переломи, компресія хребетного стовбура, ускладнення після хірургічних втручань і променевої терапії або гіперкальціємія, обумовлена злоякісною пухлиною), у пацієнтів зі злоякісними новоутвореннями на пізніх стадіях.

– Запобігання втраті маси кісткової тканини та переломам кісток у жінок з ранньою стадією

раку молочної залози у постменопаузальному періоді при лікуванні інгібіторами

ароматази (AIs).

– Лікування гіперкальціємії, обумовленої злоякісною пухлиною.

Протипоказання.

Гіперчутливість до діючої речовини (золедронової кислоти), інших бісфосфонатів або будь-яких допоміжних речовин, що входять до складу лікарського засобу.

Спосіб застосування та дози.

Препарат призначений тільки для внутрішньовенного застосування дорослим в умовах спеціалізованого стаціонару. Препарат вводять тільки лікарі, які мають досвід внутрішньовенного введення бісфосфонатів.

Розчин слід готувати в асептичних умовах. Перед введенням вміст флакона розчинити (відновити) у 5 мл стерильної води для ін’єкції, а потім розвести у 100 мл 0,9 % розчину хлориду натрію або 5 % розчину глюкози. Перед введенням необхідний візуальний контроль приготовленого розчину на наявність механічних домішок і зміни кольору. Після асептичного розчинення і розведення готовий розчин бажано застосовувати негайно. У разі неможливості застосування препарату одразу після приготування його слід помістити у холодильник. При температурі 2-8 ºС розчин залишається стабільним протягом 24 годин. Перед введенням розчин з холодильника слід витримати в приміщенні до досягнення ним кімнатної температури. Готовий розчин Золдрії ввести у вигляді одноразової внутрішньовенної інфузії протягом щонайменше 15 хв.

Відновлений розчин препарату Золдрія не можна змішувати з розчинами для інфузій, що містять кальцій або інші двовалентні катіони, такими як лактатний розчин Рінгера, і необхідно вводити у вигляді одноразової внутрішньовенної інфузії з використанням окремої інфузійної системи.

Ад’ювантна терапія гормонзалежного рецептор-позитивного раку молочної залози у жінок в передменопаузальному періоді разом із гормонотерапією

Рекомендована доза Золдрії становить 4 мг у вигляді інфузії кожні 6 місяців.

Пацієнтам також необхідне щоденне призначення препаратів кальцію перорально у дозі 500 мг і 400 МО вітаміну D на добу.

Профілактика симптомів, пов’язаних із кістковою тканиною, у пацієнтів зіі злоякісними новоутвореннями на пізніх стадіях з ураженням кісток

Дорослі і пацієнти літнього віку

Рекомендована доза Золдрії становить 4 мг у вигляді інфузії кожні 3-4 тижні.

Пацієнтам також необхідне щоденне призначення препаратів кальцію перорально у дозі 500 мг і 400 МО вітаміну D на добу.

Запобігання втраті маси кісткової тканини та переломам кісток у жінок із ранньою стадією раку молочної залози у постменопаузальному періоді при лікуванні інгібіторами ароматази (AIs).

Для дорослих та пацієнтів літнього віку рекомендована доза при даному показанні становить 4 мг золедронової кислоти 1 раз на 6 місяців.

Пацієнти також потребують щоденного призначення препаратів кальцію внутрішньо у дозі 500 мг та 400 МО вітаміну D на добу.

Лікування гіперкальціємії, зумовленої злоякісною пухлиною

Дорослі і пацієнти літнього віку

Рекомендована доза Золдрії становить 4 мг у вигляді одноразової інфузії. Перед введенням і під час введення препарату слід забезпечити достатню гідратацію пацієнта.

Порушення функції нирок

Гіперкальціємія, зумовлена злоякісною пухлиною

Лікування гіперкальціємії, зумовленої злоякісною пухлиною, у пацієнтів з тяжкими порушеннями функції нирок, можливелише після ретельної оцінки ризику застосування препарату і очікуваної користі. Клінічний досвід застосування золедронової кислоти у пацієнтів із рівнем креатиніну в сироватці крові > 400 мкмоль/л або > 4,5 мг/дл відсутній. Пацієнтам з гіперкальціємією, обумовленою злоякісною пухлиною з рівнем креатиніну в сироватці крові  4,5 мг/дл для пацієнтів з гіперкальціємією, що індукована пухлиною, та креатинін сироватки > 265 мкмоль/л або > 3 мг/дл для пацієнтів з метастазами в кістки та у жінок з ранньою стадією раку молочної залози у постменопаузальному періоді під час лікування інгібіторами ароматази (AIs) при запобіганні втраті маси кісткової тканини та переломам кісток відповідно) на початку і лише обмеженими фармакокінетичними даними у пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю на початку (кліренс креатиніну

Порушення функції печінки

Відсутні певні рекомендації для пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю, оскільки доступні лише обмежені клінічні дані.

Остеонекроз щелепи

Про остеонекроз щелепи переважно повідомлялося в онкологічних пацієнтів, які одержують схеми лікування, включаючи бісфосфонати, у тому числі й золедронову кислоту. Багато з цих пацієнтів отримували також хіміотерапію і кортикостероїди. Більшість зафіксованих випадків були пов’язані зі стоматологічними процедурами, такими як видалення зуба. Багато хто мав ознаки місцевої інфекції, включаючи остеомієліт.

Пацієнтам із супутніми факторами ризику (наприклад рак, хіміотерапія, терапія кортикостероїдами, недостатня гігієна порожнини рота) до початку лікування бісфосфонатами необхідно проводити огляд порожнини рота з відповідною стоматологічною профілактикою.

Під час терапії цим пацієнтам по можливості слід уникати інвазивних стоматологічних процедур. Пацієнтів, у яких під час терапії бісфосфонатами розвинувся остеонекроз щелепи, стоматологічна операція може погіршити стан. Відсутні данні відносно пацієнтів, які потребують стоматологічних процедур, щоби припустити, знижує ризик розвитку остеонекрозу щелепи припинення лікування бісфосфонатами чи ні. Лікар, даючи клінічну оцінку, має керуватися планом ведення кожного пацієнта, заснованим на індивідуальній оцінці користі/ризику.

Кістково-м’язовий біль

Повідомлялося про сильний, іноді інвалідизуючий біль у кістках, суглобах та/або м’язах у пацієнтів, які застосовують бісфосфонати. Проте такі повідомлення були поодинокими. Ця категорія препаратів включає і золедронову кислоту. Час до початку появи симптомів варіював від одного дня до кількох місяців від початку лікування. У більшості пацієнтів після припинення лікування відбувалося зменшення вираженості симптомів. У даної категорії пацієнтів відзначали рецидив симптомів, якщо лікування відновлювали тим же лікарським засобом або іншим бісфосфонатом.

Атиповий перелом стегнової кістки

Атипові підвертлюгові і діафізарні переломи стегнової кістки були зареєстровані під час терапії бісфосфонатами, у першу чергу у пацієнтів, які отримують тривале лікування остеопорозу. Ці поперечні або короткі косі переломи можуть відбутися у будь-якому місці вздовж стегна від трохи нижче малого вертлюга до трохи вище надмищелків. Ці переломи виникають після мінімальної травми чи без неї, і деякі пацієнти відчувають біль у стегні або паху, що часто асоціюється із рентгенологічними ознаками стрес-перелому, за кілька тижнів або місяців до виникнення повного перелому стегна. Переломи часто двосторонні, тому другу стегнову кістку необхідно обстежити у пацієнтів на бісфосфонатній терапії, які перенесли перелом стегнової кістки. Також повідомляли про тривале загоєння таких переломів. На підставі індивідуальної оцінки ризику і користі до обстеження пацієнта слід поміркувати про припинення бісфосфонатної терапії у пацієнтів з підозрою на атипові переломи стегна.

Під час лікування пацієнтів бісфосфонатами необхідно рекомендувати повідомляти про будь-який біль у тазу, стегні або паху, а будь-якого пацієнта з такими симптомами слід обстежити на наявність неповного перелому стегнової кістки.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Дослідження щодо впливу препарату на здатність керувати автотранспортом і працювати з механізмами не проводилися. Але враховуючи побічні реакції препарату, не рекомендується під час прийому препарату керувати автотранспортом або працювати зі складними механізмами.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Не повідомлялося про будь-які клінічно значущі взаємодії з іншими лікарськими засобами, що широко застосовуються, – протипухлинними препаратами, антибіотиками та анальгетиками.

За даними, отриманими у дослідженнях in vitro, золедронова кислота не має істотного зв’язування з білками плазми крові і не інгібує ферменти системи цитохрому Р450. Проте спеціальні клінічні дослідження щодо вивчення лікарської взаємодії не проводилися.

Рекомендується дотримуватися обережності при одночасному застосуванні бісфосфонатів і аміноглікозидів, оскільки вони можуть спричиняти аддитивний вплив, унаслідок чого рівень кальцію в сироватці крові може залишатися зниженим довше, ніж потрібно. Рекомендується дотримуватися обережності при одночасному застосуванні бісфосфонатів і петльових діуретинів, оскільки вони можуть спричинити адитивний вплив, внаслідок чого може виникнути гіпокальціємія. Слід бути обережними при призначенні Золдрії та інших потенційно нефротоксичних препаратів. Слід також мати на увазі можливість розвитку гіпомагніємії протягом лікування.

У пацієнтів із множинною мієломою при в/в введенні бісфосфонатів у комбінації з талідомідом клінічно значущих взаємодій не відмічено.

Про остеонекроз щелепи повідомлялося у пацієнтів, які отримують одночасне лікування золедроновою кислотою та антиангіогенними лікарськими засобами.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Золедронова кислота належить до нового класу бісфосфонатів, що специфічним чином діють на кісткову тканину. Вона є одним із найпотужніших серед відомих на сьогодні інгібіторів остеокластичної кісткової резорбції.

Селективна дія бісфосфонатів на кістки базується на їхній високій спорідненості з мінералізованою кістковою тканиною, однак молекулярний механізм, що призводить до інгібування остеокластичної активності, на сьогодні не з’ясований. У дослідженнях на тваринах було встановлено, що золедронова кислота інгібує кісткову резорбцію без негативного впливу на формування, мінералізацію та механічні властивості кісток.

Крім інгібіції остеокластичної кісткової резорбції, золедронова кислота чинить пряму протипухлинну дію на культивовані клітини мієломи та раку молочної залози людини завдяки інгібіції проліферації клітин та індукції апоптозу. Це вказує на те, що золедронова кислота може мати антиметастатичні властивості.

In vivo – інгібіція остеобластної кісткової резорбції, яка діє на структуру мікрокристалічного матриксу кістки, що зменшує пухлинний ріст, антиангіогенну дію, протибольову дію.

In vitro – інгібіція остеобластної проліферації, цитостатична дія, проапоптостатична дія на пухлинні клітини, синергічний цитостатичний ефект з іншими протипухлинними ліками, антиадгезивна та антиінвазивна дія.

Фармакокінетика.

Дані по фармакокінетиці при метастазах у кістці отримані після одноразової і повторних 5- і 15-хвилинних інфузій 2, 4, 8 і 16 мг золедронової кислоти 64 пацієнтам. Фармакокінетичні параметри не залежать від дози препарату.

Після початку інфузії золедронової кислоти плазмові концентрації препарату швидко збільшуються, досягаючи піку наприкінці інфузії, далі слідує швидке зменшення концентрації на 10 % від пікового значення після 4 годин і