Состав: доцетаксел
Склад:
діюча речовина: доцетаксел;
1 мл концентрату містить доцетакселу тригідрату у перерахуванні на доцетаксел безводний 40 мг;
1 флакон концентрату містить
доцетакселу тригідрату у перерахуванні на доцетаксел безводний 20 мг;
1 флакон розчинника містить:
спирт етиловий 95 % (об/об) – 13 % (м/об), воду для ін’єкцій;
(об’єм наповнення – 1,5 мл)
або
1 флакон концентрату містить
доцетакселу тригідрату у перерахуванні на доцетаксел безводний 80 мг;
1 флакон розчинника містить:
спирт етиловий 95 % (об/об) – 13 % (м/об), воду для ін’єкцій;
(об’єм наповнення – 6 мл);
або
1 флакон концентрату містить
доцетакселу тригідрату у перерахуванні на доцетаксел безводний 120 мг;
1 флакон розчинника містить:
спирт етиловий 95 % (об/об) – 13 % (м/об), воду для ін’єкцій;
(об’єм наповнення – 9 мл);
допоміжні речовини: полісорбат 80, кислота лимонна безводна.
Лікарська форма. Концентрат для розчину для інфузій.
Основні фізико-хімічні властивості: концентрат для розчину для інфузій: прозора, без видимих часток, в’язка рідина світло-жовтого кольору; розчинник: прозора безбарвна рідина.
Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні засоби. Код АТХ L01C D02.
Фармакологічні властивості.
Фармакодинаміка.
Доцетаксел є антинеопластичним препаратом, механізм дії якого полягає у тому, що препарат сприяє накопиченню тубуліну у мікротрубочках клітин та перешкоджає їх розпаду, що веде до значного зниження рівня вільного тубуліну. Зв’язування доцетакселу з мікротрубочками не змінює кількість протофіламентів.
У дослідженнях in vitro було продемонстровано, що доцетаксел порушує мікротубулярну мережу, яка відіграє важливу роль для реалізації вітальних функцій клітини як під час мітозу, так і в інтерфазі.
Клоногенний аналіз in vitro показав цитотоксичність доцетакселу щодо різних мишачих та людських ліній пухлинних клітин, а також до клітин щойно видалених пухлин людей. Доцетаксел досягає значних концентрацій у міжклітинній рідині і забезпечує високу тривалість життя клітин. Крім того, доцетаксел виявляє активність щодо деяких клітинних ліній, у яких має місце експресія р-глікопротеїну, що кодується геном медикаментозної полірезистентності. У дослідженнях in vivo виявилося, що дія доцетакселу не залежить від режиму застосування та проявляється широким спектром видів протипухлинної активності щодо поширених пухлин – як експериментальних пухлин мишей, так і прищеплених людських пухлин.
Фармакокінетика.
Абсорбція.
За даними вивчення фармакокінетики доцетакселу у хворих на рак після введення 20- 115 мг/м2 препарату, фармакокінетичний профіль доцетакселу не залежить від дози і відповідає трикамерній фармакокінетичній моделі з періодами напіввиведення для α-, β- та γ-фаз 4 хв, 36 хв та 11,1 години відповідно. Така тривалість цього показника для останньої фази частково зумовлена відносно повільним відтоком з периферійної камери. Розподіл.
Після застосування дози 100 мг/м2, що вводилася інфузійно протягом 1 години, середня пікова концентрація препарату у плазмі – 3,7 мкг/мл – була отримана з відповідною AUC 4,6 мкг/мл/год. Середні показники загального кліренсу та рівноважного об’єму розподілу препарату становили відповідно 21 л/м2/год та 113 л. Варіабельність загального кліренсу у різних осіб становить приблизно 50 %. Доцетаксел зв’язується з білками плазми більш ніж на 95 %.
Елімінація.
За даними дослідження із застосуванням радіоізотопу 14С-доцетакселу, після окисного метаболізму трет-бутилової ефірної групи під дією цитохрому Р450 доцетаксел виводився як із сечею, так і з калом протягом 7 днів; екскреція із сечею становила 6 %, із калом – 75 % кількості введеного радіоізотопу. Близько 80 % ізотопу, що містився у калі, виводилося протягом перших 48 годин у вигляді одного основного неактивного метаболіту, трьох другорядних метаболітів та дуже малої кількості препарату у незміненому вигляді.
Особливі групи пацієнтів
Вік та стать
Фармакокінетика доцетакселу не залежить від статі і віку пацієнтів.
Печінкова дисфункція
Повідомлялося, що у незначної кількості пацієнтів, у яких, за даними біохімічного аналізу крові, були легкі та помірні порушення функції печінки (активність АЛТ і АСТ перевищувала верхню межу норми більш ніж у 1,5 разу, а активність лужної фосфатази була у 2,5 разу вищою за норму), загальний кліренс препарату знижувався в середньому на 27 % (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).
Затримка рідини в організмі
Кліренс доцетакселу не змінювався у хворих із легкою або помірною затримкою рідини в організмі; даних про кліренс доцетакселу у хворих із тяжкою затримкою рідини в організмі немає.
Комбінована терапія.
При застосуванні у комбінації з іншими препаратами доцетаксел не впливав на кліренс доксорубіцину і рівень доксорубіцину (та його метаболітів) у плазмі крові. Фармакокінетика доцетакселу, доксорубіцину та циклофосфаміду не змінювалася при їх одночасному застосуванні.
Не виявлено впливу капецитабіну на фармакокінетику доцетакселу (Cmax та AUC) і впливу доцетакселу на фармакокінетику відповідного метаболіту капецитабіну – 5’-DFUR (5'-дезокси-5-фторуридину).
Кліренс доцетакселу, що застосовувався у комбінації з цисплатином, був подібний до того, що спостерігався при монотерапії доцетакселом. Фармакокінетичний профіль цисплатину, введеного одразу після інфузії доцетакселу, подібний до того, що спостерігався при монотерапії цисплатином.
Комбіноване застосування доцетакселу, цисплатину та 5-фторурацилу у пацієнтів із солідними пухлинами не змінювало фармакокінетику жодного з цих лікарських препаратів.
Не спостерігалося будь-якого впливу преднізону на фармакокінетику доцетакселу.
Клінічні характеристики.
Показання.
Рак молочної залози
Доцетакс у комбінації з доксорубіцином і циклофосфамідом призначений для ад’ювантної терапії хворих з:
· операбельним раком молочної залози з ураженням лімфатичних вузлів;
· операбельним раком молочної залози без ураження лімфатичних вузлів.
Хворим з операбельним раком молочної залози без ураження лімфовузлів ад’ювантну терапію потрібно проводити, якщо вони підлягають хіміотерапії відповідно до прийнятих міжнародних критеріїв для первинної терапії ранніх стадій раку молочної залози.
Доцетакс у комбінації з доксорубіцином призначений для лікування хворих з місцевопрогресуючим або метастатичним раком молочної залози, які раніше не отримували цитотоксичну терапію з приводу цього стану.
Доцетакс як монотерапія призначений для лікування хворих з місцевопрогресуючим або метастатичним раком молочної залози після неефективної цитотоксичної терапії, яка включала антрациклін або алкілувальний препарат.
Доцетакс у комбінації з трастузумабом призначений для лікування хворих з метастатичним раком молочної залози з підвищеною експресією НЕR-2 пухлинними клітинами, які раніше не отримували хіміотерапію з приводу метастазів.
Доцетакс у комбінації з капецитабіном призначений для лікування хворих з місцевопрогресуючим або метастатичним раком молочної залози після неефективної терапії, яка включала антрациклін.
Недрібноклітинний рак легенів
Доцетакс призначений для лікування хворих з місцевопрогресуючим або метастатичним недрібноклітинним раком легенів після неефективної хіміотерапії.
Доцетакс у комбінації з цисплатином призначений для лікування хворих з неоперабельним місцевопрогресуючим або метастатичним недрібноклітинним раком легенів, якщо попередня хіміотерапія з приводу цього стану не проводилася.
Рак передміхурової залози
Доцетакс у комбінації з преднізоном або преднізолоном призначений для лікування хворих з гормонорефрактерним метастатичним раком передміхурової залози.
Аденокарцинома шлунка
Доцетакс у комбінації з цисплатином і 5-фторурацилом призначений для лікування хворих з метастатичною аденокарциномою шлунка, в тому числі аденокарциномою гастроезофагального відділу, які попередньо не отримували хіміотерапію з приводу метастазів.
Рак голови та шиї
Доцетакс у комбінації з цисплатином та 5-фторурацилом призначений для індукційної терапії хворих на місцевопрогресуючу сквамозноклітинну карциному голови та шиї.
Протипоказання.
Гіперчутливість до діючої речовини або до будь-яких допоміжних речовин. Вихідний рівень нейтрофілів 95 %). Препарати, які також мають високий рівень зв’язування з білками плазми (такі як еритроміцин, дифенгідрамін, пропранолол, пропафенон, фенітоїн, саліцилати, сульфаметоксазол та натрію вальпроат), не погіршують зв’язування доцетакселу з білками плазми. Крім того, не погіршує зв’язування доцетакселу з білками плазми і дексаметазон. Доцетаксел не впливає на зв’язування з білками плазми дигітоксину.
Фармакокінетика доцетакселу, доксорубіцину та циклофосфаміду не змінюється при одночасному призначенні цих препаратів. Існують обмежені дані, отримані за результатами одного неконтрольованого дослідження, що дозволяють припустити наявність взаємодії між доцетакселом та карбоплатином. При застосуванні комбінації цих препаратів кліренс карбоплатину майже на 50 % перевищував рівні цього показника, що були визначені на тлі монотерапії карбоплатином у раніше проведених дослідженнях.
Фармакокінетика доцетакселу при супутньому застосуванні преднізону досліджувалась у пацієнтів з метастатичним раком передміхурової залози. Доцетаксел метаболізується CYP3A4, і, як відомо, преднізон індукує CYP3A4. Не спостерігалося статистично значущого впливу преднізону на фармакокінетику доцетакселу.
Повідомлялося про клінічні випадки, що свідчили про підвищення токсичності доцетакселу при його застосуванні у комбінації з ритонавіром. Механізм, що лежить в основі цієї взаємодії, полягає в інгібуванні ритонавіром ферменту CYP3A4 – основного ізоферменту, що опосередковує метаболізм доцетакселу.
Дослідження взаємодії лікарських засобів, що проводили у пацієнтів, які одержували кетоконазол і доцетаксел, продемонструвало, що кліренс доцетакселу був знижений наполовину у результаті впливу кетоконазолу, можливо через те, що метаболізм доцетакселу включає CYP3A4 як головний (єдиний) метаболічний шлях. Тому рекомендується зважити доцільність зниження дози доцетакселу на 50%, якщо пацієнти потребують одночасного застосування потужного інгібітора CYP3A4, наприклад азольних протигрибкових препаратів, ритонавіру та деяких макролідів (кларитроміцину, телітроміцину). Погіршена переносимість доцетакселу може спостерігатися навіть при низьких дозах.
Спирт, що міститься в доцетакселі, може змінювати клінічні ефекти інших лікарських препаратів.
Особливості застосування.
У пацієнтів з раком молочної залози або недрібноклітинним раком легень за відсутності протипоказань премедикація кортикостероїдами для перорального застосування, такими як дексаметазон 16 мг на добу (наприклад 8 мг двічі на день) протягом 3 днів, починаючи за 1 день до призначення доцетакселу, може зменшити частоту розвитку та вираженість затримки рідини. У пацієнтів з раком простати премедикація проводиться пероральним препаратом дексаметазону у дозі 8 мг за 12 годин, 3 години та 1 годину до початку інфузії доцетакселу.
Гематологічні зміни при застосуванні препарату
Найчастіша побічна реакція при лікуванні доцетакселом – нейтропенія. Найнижчі рівні нейтрофілів спостерігаються в середньому на 7-й день лікування, але час досягнення піка нейтропенії може бути коротшим у пацієнтів, які раніше неодноразово проходили курси протипухлинної терапії. У всіх пацієнтів, які приймають доцетаксел, необхідно проводити ретельний моніторинг картини периферичної крові. Доцетаксел можна вводити повторно в складі нового циклу хіміотерапії лише після того, як кількість нейтрофілів після завершення попереднього циклу відновиться до ≥ 1500 клітин/мл3.
Якщо на тлі лікування доцетакселом розвивається тяжка нейтропенія (ВМН) і/або АЛТ і АСТ більш ніж у 3,5 разу порівняно з ВМН, що супроводжується підвищенням рівня лужної фосфатази більше ніж у 6 разів порівняно з ВМН, зменшення дози не рекомендується, але доцетаксел взагалі не слід застосовувати, якщо немає крайньої необхідності.
При застосуванні доцетакселу в комбінації з цисплатином і 5-фторурацилом для хворих з аденокарциномою шлунка необхідно розглянути можливість відмінити застосування доцетакселу, якщо рівні АЛТ і/або АСТ підвищені більш ніж у 1,5 разу порівняно з ВМН, лужної фосфатази – більше ніж у 2,5 разу порівняно з ВМН, білірубіну – більше ВМН. Препарат взагалі не слід застосовувати цій категорії хворих, якщо немає крайньої необхідності. Даних про застосування доцетакселу у комбінованій терапії при інших показаннях хворим із порушенням функції печінки немає.
Пацієнти з порушенням функції нирок
Даних про лікування доцетакселом пацієнтів із тяжкими порушеннями функції нирок немає.
Нервова система
Виникнення серйозних периферичних нейротоксичних явищ вимагає зменшення дози препарату (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).
Кардіотоксична дія
У пацієнтів, які приймали доцетаксел у комбінації з трастузумабом, особливо якщо в попередньому курсі хіміотерапії застосовувалися антрацикліни (доксорубіцин чи епірубіцин), спостерігалися випадки розвитку серцевої недостатності. Така серцева недостатність могла бути помірною або тяжкою і асоціювалася з високим ризиком смерті. Якщо є необхідність застосовувати доцетаксел у комбінації з трастузумабом, слід до початку терапії оцінити стан серцево-судинної системи пацієнта. Під час лікування цими препаратами необхідно регулярно контролювати функцію серця (наприклад кожні 3 місяці), що допоможе виявити пацієнтів, у яких може розвинутися кардіальна дисфункція. Більш детальна інформація міститься в інструкції для медичного застосування трастузумабу.
Розлади з боку органів зору
У пацієнтів, які отримували доцетаксел, спостерігалися випадки кистоподібного набряку макули (КНМ). Пацієнтам з порушеннями зору необхідно зробити невідкладне та повне офтальмологічне обстеження. У випадку діагностування КНМ необхідно відмінити доцетаксел і розпочати відповідне лікування (див. розділ «Побічні реакції»).
Інші застереження
Протягом усього періоду лікування (як чоловікам, так і жінкам) та упродовж принаймні 6 місяців після його припинення (лише чоловікам) потрібно застосовувати методи контрацепції (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).
Додаткові застереження щодо застосування доцетакселу для ад’ювантної терапії раку молочної залози
Ускладнена нейтропенія
Для пацієнтів, у яких розвивається ускладнена нейтропенія (тривала нейтропенія, фебрильна нейтропенія або інфекції), слід розглянути доцільність застосування Г-КСФ та зменшення дози доцетакселу.
Реакції з боку шлунково-кишкового тракту
Такі симптоми, як біль у животі, чутливість та болісність живота при пальпації, гарячка, діарея (на тлі нейтропенії чи без неї), можуть бути проявами серйозної гастроінтестинальної токсичності і вимагають негайного обстеження та лікування.
Застійна серцева недостатність
Під час лікування і періоду подальшого спостереження необхідно ретельно спостерігати за станом пацієнтів з метою виявлення симптомів застійної серцевої недостатності (ЗСН). Повідомлялося, що у пацієнтів, які отримують терапію за схемою TAC з приводу раку молочної залози з метастазами у лімфатичні вузли, протягом першого року після лікування підвищується ризик розвитку ЗСН (див. розділи «Побічні реакції» та «Фармакодинамічні властивості»).
Лейкоз
Ризик відстроченої маніфестації мієлодисплазії або розвитку гострого мієлолейкозу у пацієнтів, які лікувалися комбінацією доцетакселу, доксорубіцину та циклофосфаміду (TAC), обумовлює необхідність контролю основних гематологічних показників у ході подальшого спостереження.
Пацієнти з метастазами в 4 і більше лімфатичних вузлів
Повідомлялося, що не було у повній мірі продемонстровано позитивне співвідношення «користь/ризик» схеми терапії TAC у пацієнтів з метастазами у 4 і більше лімфовузлів (див. розділ «Фармакодинамічні властивості»).
Пацієнти літнього віку
Відсутні дані про застосування доцетакселу в комбінації з доксорубіцином та циклофосфамідом пацієнтам віком понад 70 років.
Повідомлялося про результати дослідження з вивчення раку передміхурової залози у пацієнтів віком понад 65 років, які отримували доцетаксел кожні три тижні. Пов’язані з лікуванням зміни у нігтях реєстрували частіше серед пацієнтів віком від 65 років, ніж у молодших пацієнтів. Зумовлені лікуванням випадки підвищення температури тіла, діареї, відсутності апетиту та периферичних набряків у пацієнтів віком від 75 років виникали частіше, ніж у пацієнтів віком до 65 років.
Також повідомлялося про результати дослідження з вивчення раку шлунка у пацієнтів віком понад 65 років, які отримували доцетаксел у комбінації з цисплатином і 5-фторурацилом. Частота виникнення серйозних побічних ефектів у літніх пацієнтів була вищою, ніж у молодших. У пацієнтів віком від 65 років частіше, ніж у молодших пацієнтів, виникали такі побічні ефекти (усіх ступенів вираженості): в’ялість, стоматит, нейтропенічна інфекція.
Застереження щодо допоміжних речовин
Цей лікарський препарат містить етиловий спирт, що обумовлює шкідливість препарату для тих пацієнтів, які страждають на алкоголізм, а також для дітей та пацієнтів, що належать до груп високого ризику, наприклад осіб із захворюваннями печінки або з епілепсією.
Інструкції щодо застосування та поводження з препаратом
Доцетакс належить до антинеопластичних препаратів і, як і будь-який інший токсичний засіб, вимагає заходів безпеки при застосуванні. При роботі з препаратом рекомендоване використання захисних рукавичок.
Якщо концентрат Доцетакс або готовий розчин для інфузій потрапив на шкіру або слизові оболонки, потрібно негайно ретельно змити його водою з милом.
Приготування розчину для інфузії
Приготування напівготового розчину доцетакселу (10 мг доцетакселу/мл)
Ø Якщо флакони зберігалися в холодильнику, необхідну кількість комплектів препарату з розчинником витримайте при кімнатній температурі протягом 5 хв.
Ø Наберіть у шприц весь розчинник із флакона з розчинником, що міститься в одній упаковці з концентратом Доцетакс, дотримуючись асептики.
Ø Введіть весь розчинник у флакон з концентратом.
Ø Вийміть шприц з голкою із флакона, перемішуйте одержану суміш протягом не менше 45 с, акуратно перевертаючи флакон. Не струшувати!
Ø Флакон з напівготовим розчином витримайте протягом 5 хв при кімнатній температурі, після чого вміст флакона візуально перевірте на гомогенність і прозорість (наявність піни допускається через присутність у препараті полісорбату 80).
Напівготовий розчин, який містить 10 мг/мл доцетакселу, необхідно використати одразу після приготування. Однак його хіміко-фізична стабільність підтверджується протягом 48 год при зберіганні при температурі 2-8 ºС.
Приготування розчину для інфузії
Для отримання необхідної дози для пацієнта може потребуватися більше ніж один флакон з напівготовим розчином.
Ø Дотримуючись асептики, наберіть необхідний об’єм напівготового розчину з відповідної кількості флаконів, який містить 10 мг/мл доцетакселу, використовуючи калібрований шприц. Наприклад, для отримання дози доцетакселу 140 мг потрібно набрати 14 мл напівготового розчину.
Ø Введіть необхідний об’єм напівготового розчину в 250 мл інфузійній пакет або флакон з 5 % розчином глюкози чи з 0,9 % розчином хлориду натрію. Якщо необхідна доза більше 190 мг доцетакселу, слід використовувати більший об’єм рідини для інфузії, щоб концентрація доцетакселу не була вищою за 0,74 мг/мл.
Ø Перемішайте круговими рухами вміст флакона з розчином для інфузій.
Ø Інфузійний розчин препарату Доцетакс потрібно використати протягом наступних 6 год, включаючи введення шляхом інфузії, що триває 1 год, в асептичних умовах, при нормальному освітленні приміщення та кімнатній температурі (не вище 25 ºС).
Ø Як і всі препарати для парентерального застосування, розчин Доцетаксу необхідно оглянути перед застосуванням, і якщо при огляді розчину виявлено преципітати (осад або будь-які часточки), вводити розчин не дозволяється, і його потрібно знищити.
Знищення відходів. Усі матеріали, які використовувалися для розведення і введення препарату, слід знищити відповідно до стандартних процедур.
Застосування у період вагітності або годування груддю.
Доцетакс протипоказаний для застосування у період вагітності або годування груддю.
Даних про застосування доцетакселу вагітним немає. В експериментах на тваринах доцетаксел виявляв ембріотоксичний та фетотоксичний вплив; крім того, у пацюків застосування препарату призвело до зниження фертильності. Як і інші цитотоксичні лікарські препарати, доцетаксел в разі застосування вагітним може зашкодити плоду. У зв’язку з цим доцетаксел не слід призначати під час вагітності, за винятком випадків, коли для цього існує нагальна потреба. Жінкам репродуктивного віку, які приймають доцетаксел, потрібно рекомендувати уникати вагітності і негайно повідомити лікаря у разі настання вагітності.
Протягом усього періоду лікування слід користуватися ефективними методами контрацепції.
Повідомлялося, що у ході доклінічних досліджень доцетаксел виявляв генотоксичну дію і міг впливати на фертильність дослідних тварин-самців. Таким чином, чоловікам, які приймають доцетаксел, рекомендовано застосовувати належні засоби контрацепції під час лікування і впродовж 6 місяців після його припинення. Їм слід звернутися за консультацією щодо консервування сперми перед початком лікування.
Доцетаксел є ліпофільною субстанцією, але невідомо, чи проникає він у грудне молоко. Отже, враховуючи ризик розвитку побічних ефектів у немовлят, які перебувають на грудному вигодовуванні, протягом курсу лікування доцетакселом жінці слід припинити годування дитини груддю.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.
Дослідження впливу доцетакселу на здатність керувати автотранспортом та працювати з механізмами не проводилися.
Спирт, що міститься в доцетакселі, може порушувати здатність пацієнтів керувати автотранспортом та працювати з механізмами.
Спосіб застосування та дози.
Застосування доцетакселу має обмежуватися відділеннями, що спеціалізуються на цитотоксичній хіміотерапії. Доцетаксел повинен застосовуватися виключно під наглядом терапевта, компетентного у протираковій хіміотерапії!
Рекомендовані дози
При лікуванні раку молочної залози, недрібноклітинного раку легень, раку шлунка та раку голови та шиї може застосовуватися премедикація кортикостероїдами для перорального застосування, такими як дексаметазон, 16 мг на добу (наприклад 8 мг двічі на день) протягом 3 днів, перша доза вводиться за 1 день до першого введення доцетакселу (див. розділ «Особливості застосування»). Для зменшення ризику гематологічних проявів токсичності доцетакселу може профілактично застосовуватися Г-КСФ.
При лікуванні раку простати рекомендований режим премедикації пероральним дексаметазоном, враховуючи одночасне застосування преднізону чи преднізолону, − 8 мг препарату за 12 годин, за 3 години та за 1 годину до початку першої інфузії доцетакселу (див. розділ «Особливості застосування»).
Доцетаксел вводиться інфузійно протягом однієї години кожні 3 тижні.
Рак молочної залози
Для ад’ювантної терапії операбельного раку молочної залози з ураженням лімфатичних вузлів та без нього рекомендована доза доцетакселу становить 75 мг/м2. Дозу вводять через 1 годину після застосування доксорубіцину (50 мг/м2) та циклофосфаміду (500 мг/м2) кожні 3 тижні, всього 6 циклів (див. також підрозділ «Корекція дози під час лікування» нижче).
Для лікування пацієнток з місцевопрогресуючим або метастатичним раком молочної залози рекомендована доза доцетакселу для монотерапії становить 100 мг/м2. Як терапію першої лінії доцетаксел 75 мг/м2 застосовують у комбінації з доксорубіцином (50 мг/м2).
У комбінації з трастузумабом (що вводиться щотижня) доцетаксел застосовують у дозі 100 мг/м2 кожні 3 тижні. В опорному клінічному дослідженні доцетакселу перша інфузія препарату проводилася наступного дня після введення першої дози трастузумабу. Надалі дози доцетакселу призначалися негайно після завершення інфузій трастузумабу, якщо щойно введений трастузумаб добре переносився хворим. Особливості дозування та спосіб застосування трастузумабу викладені в інструкції для медичного застосування трастузумабу.
У комбінації з капецитабіном доцетаксел застосовується в дозі 75 мг/м2 кожні 3 тижні; капецитабін при цьому вводиться у дозі 1250 мг/м2 двічі на день (не пізніше ніж через 30 хв після їди) протягом 2 тижнів з наступною тижневою перервою. Особливості розрахунку дози капецитабіну відповідно до площі поверхні тіла викладені в інструкції для медичного застосування капецитабіну.
Недрібноклітинний рак легень
При лікуванні пацієнтів з недрібноклітинним раком легень, що раніше не отримували хіміотерапію, рекомендовано застосування доцетакселу в дозі 75 мг/м2, одразу після чого вводиться цисплатин 75 мг/м2 протягом 30-60 хв. Для пацієнтів, у яких раніше хіміотерапія препаратами на основі платини виявилася неуспішною, рекомендована монотерапія доцетакселом у дозі 75 мг/м2.
Рак простати
Рекомендована доза доцетакселу становить 75 мг/м2. При цьому безперервним курсом призначають також преднізон або преднізолон 5 мг двічі на день перорально (див. розділ «Фармакодинамічні властивості»).
Аденокарцинома шлунка
Рекомендована доза доцетакселу становить 75 мг/м2. Дозу вводять інфузійно протягом 1 години, одразу після чого застосовують цисплатин 75 мг/м2 інфузійно протягом 1-3 годин (обидва препарати застосовуються лише в 1-й день циклу); одразу після закінчення введення цисплатину починають інфузію 5-фторурацилу (750 мг/м2/добу), що продовжується безперервно 5 діб. Цей цикл повторюється кожні 3 тижні. При цьому пацієнти повинні отримувати премедикацію антиеметичними препаратами та відповідну гідратацію (отримувати достатньо рідини) на тлі введення цисплатину. Для зменшення ризику гематологічних проявів токсичності хіміотерапії потрібно профілактично застосовувати Г-КСФ (див. також підрозділ «Корекція дози під час лікування» нижче).
Рак голови та шиї
Пацієнти повинні отримувати премедикацію антиеметичними препаратами та відповідну гідратацію (до та після введення цисплатину). Для зменшення ризику гематологічних проявів токсичності хіміотерапії можна профілактично застосовувати Г-КСФ. Повідомлялося, що всі пацієнти, які брали участь у клінічних дослідженнях схеми застосування індукційної хіміотерапії, після якої призначалася променева терапія, та схеми застосування індукційної хіміотерапії, після якої призначалася хіміорадіотерапія, в складі груп, у яких призначався доцетаксел, з метою профілактики отримували антибіотики.
· Індукційна хіміотерапія, після якої призначається променева терапія.
Для індукційної хіміотерапії неоперабельної місцевопрогресуючої сквамозно-клітинної карциноми голови та шиї (СККГШ) рекомендована доза доцетакселу становить 75 мг/м2. Дозу вводять інфузійно протягом 1 години, одразу після чого в 1-й день циклу застосовують цисплатин 75 мг/м2 інфузійно протягом 1-3 годин; одразу після закінчення введення цисплатину починається інфузія 5-фторурацилу (750 мг/м2/добу), що продовжується безперервно 5 діб. У такому режимі ці препарати застосовують кожні 3 тижні протягом 4 циклів. Після хіміотерапії пацієнти повинні отримувати променеву терапію.
· Індукційна хіміотерапія, після якої призначається хіміорадіотерапія.
Для індукційної хіміотерапії місцевопрогресуючої СККГШ (технічно нерезектабельної, з низькою імовірністю проведення хірургічного лікування або необхідністю зберегти орган) рекомендована доза доцетакселу становить 75 мг/м2. Дозу вводять інфузійно протягом 1 години, одразу після чого в 1-й день циклу вводять цисплатин 100 мг/м2 інфузійно протягом 0,5-3 годин; одразу після закінчення введення цисплатину починають інфузію 5-фторурацилу (1000 мг/м2/добу), що продовжується безперервно 4 доби. В такому режимі ці препарати застосовують кожні 3 тижні протягом 5 циклів. Після хіміотерапії пацієнти повинні отримувати хіміорадіотерапію.
Особливості корекції доз цисплатину та 5-фторурацилу викладені у відповідних інструкціях для медичного застосування.
Корекція дози під час лікування
Загальні принципи
Доцетаксел слід застосовувати за умови, що кількість нейтрофілів становить ≥1500 клітин/мм3. Якщо на тлі терапії доцетакселом або розвивається фебрильна нейтропенія, або кількість нейтрофілів становить · Особливості корекції дози капецитабіну викладені в інструкції для медичного застосування капецитабіну.
· Пацієнтам, у яких вперше виникли прояви токсичності II ступеня, що зберігаються і на той час, коли має проводитися наступне введення доцетакселу/капецитабіну, лікування слід перервати, поки прояви токсичності не знизяться до 0-I ступеня, а потім поновити із застосуванням початкової дози препаратів.
· Пацієнтам, у яких у ході циклу лікування вдруге виникли прояви токсичності II ступеня або вперше виникли прояви токсичності III ступеня, терапію слід перервати, поки прояви токсичності не знизяться до 0-I ступеня, а потім поновити, застосовуючи доцетаксел у дозі 55 мг/м2.
· У разі наступної появи токсичних явищ або якщо виникли прояви токсичності IV ступеня, лікування доцетакселом слід відмінити.
Особливості корекції дози трастузумабу викладені в інструкції для медичного застосування трастузумабу.
У комбінації з цисплатином та 5-фторурацилом
Якщо у пацієнта розвивається епізод фебрильної нейтропенії, тривалої нейтропенії або інфекції на тлі нейтропенії, незважаючи на прийом Г-КСФ, дозу доцетакселу слід зменшити з 75 до 60 мг/м2. Якщо і далі розвиваються епізоди ускладненої нейтропенії, дозу препарату знижують із 60 до 45 мг/м2. У разі, якщо у пацієнта розвивається епізод тромбоцитопенії 4-го ступеня тяжкості, дозу доцетакселу слід зменшити із 75 до 60 мг/м2. Не можна повторювати курс терапії в наступних циклах, поки вміст нейтрофілів у крові не повернеться до рівня >1500 клітин/мм3, тромбоцитів – до рівня >100 000 клітин/мм3. Якщо прояви токсичності зберігаються і після цих заходів, необхідно відмінити терапію доцетакселом (див. розділ «Особливості застосування»).
Корекція дози хіміопрепаратів для пацієнтів, що приймають комбінацію доцетакселу, цисплатину та 5-фторурацилу:
Прояви токсичності
Корекція доз
Діарея ІІІ ступеня тяжкості
Перший епізод: знизити дозу 5-фторурацилу на 20%.
Другий епізод: знизити дозу доцетакселу на 20%.
Діарея ІV ступеня тяжкості
Перший епізод: знизити дози доцетакселу та
5-фторурацилу на 20%.
Другий епізод: відмінити терапію.
Стоматит або інші запальні процеси слизових оболонок ІІІ ступеня тяжкості
Перший епізод: знизити дозу 5-фторурацилу на 20%.
Другий епізод: відмінити 5-фторурацил на всі наступні цикли лікування.
Третій епізод: знизити дозу доцетакселу на 20%.
Стоматит або інші запальні процеси слизових оболонок ІV ступеня тяжкості
Перший епізод: відмінити 5-фторурацил на всі наступні цикли лікування.
Другий епізод: знизити дозу доцетакселу на 20%.
Особливості корекції доз цисплатину та 5-фторурацилу викладені у відповідних інструкціях для медичного застосування.
Повідомлялося, що в опорному клінічному дослідженні доцетакселу пацієнтам, у яких на тлі терапії СККГШ розвивалася ускладнена нейтропенія (в тому числі тривала нейтропенія, фебрильна нейтропенія або інфекційні захворювання), було рекомендовано застосовувати профілактично Г-КСФ (наприклад з 6-ї по 15-у добу циклу) в усіх наступних циклах хіміотерапії.
Особливі групи пацієнтів
Пацієнти з порушенням функції печінки
Згідно з даними вивчення фармакокінетики доцетакселу при монотерапії цим препаратом у дозі 100 мг/м2, для пацієнтів з підвищеними рівнями трансаміназ (АЛТ і/або АСТ) більше ніж у 1,5 разу порівняно з верхньою межею норми (ВМН), а також лужної фосфатази – більше ніж у 2,5 разу порівняно з ВМН рекомендована доза доцетакселу становить 75 мг/м2. Для пацієнтів, у яких спостерігається підвищення сироваткового рівня білірубіну (>ВМН) і/або АЛТ і АСТ більш ніж у 3,5 разу порівняно з ВМН, що супроводжується підвищенням рівня лужної фосфатази більше ніж у 6 разів порівняно з ВМН, зменшення дози не рекомендується, але доцетаксел взагалі не слід застосовувати, якщо немає крайньої необхідності.
Повідомлялося, що в опорному клінічному дослідженні доцетакселу в комбінації з цисплатином і 5-фторурацилом у хворих з аденокарциномою шлунка одними з критеріїв виключення пацієнтів були підвищені рівні АЛТ і/або АСТ більш ніж у 1,5 разу порівняно з ВМН, лужної фосфатази – більше ніж у 2,5 разу порівняно з ВМН, білірубіну – більше ВМН; отже, для таких пацієнтів зменшення дози доцетакселу не може бути рекомендоване, і препарат взагалі не слід застосовувати цій категорії хворих, якщо немає крайньої необхідності.
Даних про застосування доцетакселу у комбінованій терапії при інших показаннях у хворих із порушенням функції печінки немає.
Пацієнти літнього віку
Згідно з даними популяційного фармакокінетичного аналізу, особливих вказівок щодо застосування препарату пацієнтам літнього віку немає.
При комбінованому застосуванні доцетакселу з капецитабіном для пацієнтів віком понад 60 років рекомендовано зменшити початкову дозу капецитабіну до 75% (див. інструкцію для медичного застосування капецитабіну).
Діти.
Доцетаксел не рекомендований для застосування дітям через обмежену кількість доказових даних щодо безпеки і ефективності препарату для цієї категорії хворих.
Результати досліджень щодо ефективності та безпеки застосування доцетакселу при лікуванні дітей не отримані.
Безпечність та ефективність доцетакселу у лікуванні карциноми носоглотки у дітей віком від 1 місяця до 18 років поки що не встановлені.
Відсутні значущі доказові дані про застосування доцетакселу дітям для лікування раку молочної залози, недрібноклітинного раку легень, раку передміхурової залози, карциноми шлунка, а також раку голови та шиї, за винятком низькодиференційованої карциноми носоглотки ІІ і ІІІ типів.
Передозування. Існує кілька повідомлень про випадки передозування препарату. Специфічний антидот доцетакселу невідомий. У разі передозування препарату необхідно госпіталізувати пацієнта у спеціалізоване відділення та проводити ретельний моніторинг життєво важливих функцій. При передозуванні слід очікувати на посилення побічних ефектів препарату. В першу чергу, передбачається розвиток таких розладів, як супресія функції кісткового мозку, периферичні нейротоксичні порушення та запалення слизових оболонок. Після встановлення факту передозування потрібно якнайшвидше ввести пацієнту терапевтичні дози Г-КСФ. Якщо є необхідність, вживають інших необхідних симптоматичних заходів.
Побічні реакції.
Найчастіші побічні реакції, що виникали на тлі монотерапії доцетакселом: нейтропенія (має оборотний та некумулятивний характер; у середньому пік зниження кількості нейтрофілів у крові спостерігається на сьому добу; середня тривалість тяжкої нейтропенії (