ІНСТРУКЦІЯ
ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування лікарського засобу
ЕСОЗОЛ
(ESOZOL)
Склад:
діюча речовина: езомепразол;
1 флакон містить езомепразолу натрію 42,55 мг еквівалентно езомепразолу 40 мг;
допоміжні речовини: динатрію едетат, натрію гідроксид.
Лікарська форма. Ліофілізат для розчину для ін’єкцій та інфузій.
Основні фізико-хімічні властивості: порошок білого або майже білого кольору.
Фармакотерапевтична група. Засоби для лікування пептичної виразки.
Інгібітори протонного насоса. Код АТХ A02B C05.
Фармакологічні властивості.
Фармакодинаміка.
Езомепразол є S-ізомером омепразолу; він знижує секрецію шлункової кислоти шляхом специфічного цільового механізму дії. Езомепразол є специфічним інгібітором кислотної помпи у парієтальній клітині. R- та S-ізомери омепразолу мають однакову фармакодинамічну активність.
Механізм дії
Езомепразол є слабкою основою; він концентрується та трансформується в активну форму в висококислотному середовищі секреторних канальців парієтальної клітини, де він пригнічує фермент Н+К+-АТФазу кислотної помпи та пригнічує як базальну, так і стимульовану секрецію кислоти.
Вплив на секрецію шлункової кислоти
Через п’ять днів перорального застосування езомепразолу по 20 мг та 40 мг у пацієнтів із симптомами гастроезофагеальної рефлюксної хвороби (ГЕРХ) рівень внутрішньошлункового рН вище 4 впродовж доби зберігався в середньому протягом 13 годин та 17 годин відповідно. Цей ефект є однаковим незалежно від шляху введення езомепразолу – перорального або внутрішньовенного.
За допомогою AUC як сурогатного параметра плазмової концентрації було продемонстровано зв’язок між пригніченням кислотної секреції та експозицією після перорального застосування езомепразолу.
Упродовж доби при внутрішньовенному застосуванні інфузії 80 мг езомепразолу протягом 30 хвилин з подальшим проведенням тривалої внутрішньовенної інфузії в дозі 8 мг/год у здорових добровольців значення внутрішньошлункового рН вище 4 та вище 6 зберігалися в середньому протягом 21 години та 11-13 годин відповідно.
Терапевтичні ефекти пригнічення секреції кислоти
Лікування рефлюкс-езофагіту езомепразолом в дозі 40 мг демонструє ефективність у 78 % пацієнтів через 4 тижні та у 93 % пацієнтів через 8 тижнів перорального прийому препарату.
Інші ефекти, пов’язані з пригніченням секреції кислоти
Під час лікування антисекреторними препаратами рівень гастрину в сироватці крові збільшується у відповідь на зниження секреції кислоти.
У деяких пацієнтів під час довготривалого лікування пероральним езомепразолом спостерігається збільшення кількості ентерохромафіноподібних клітин (ECL), що, можливо, пов’язано з підвищеними сироватковими рівнями гастрину.
Повідомлялося про дещо підвищену частоту виникнення кіст шлункових залоз при довготривалому лікуванні пероральними антисекреторними препаратами. Ці зміни є фізіологічним наслідком певного пригнічення секреції кислоти. Вони є доброякісними та, ймовірно, оборотними.
Зниження секреції шлункового соку внаслідок застосування будь-якого інгібітору протонної помпи збільшує у шлунку кількість бактерій, які в нормі присутні у гастроінтестинальному тракті. Лікування інгібіторами протонної помпи може призводити до підвищення ризику гастроінтестинальної інфекції, що спричинена, наприклад, Salmonella або Campilobacter та, можливо, Clostridium difficile у госпітальних хворих.
Фармакокінетика.
Розподіл
Виражений об’єм розподілу при рівноважній концентрації у здорових добровольців становить приблизно 0,22 л/кг маси тіла. Езомепразол зв’язується з білками плазми на 97 %.
Метаболізм та виведення
Езомепразол повністю метаболізується за участю системи цитохрому Р450 (CYP). Основна частина метаболізму езомепразолу залежить від поліморфного ізоферменту CYP2C19, відповідального за утворення гідрокси- та дезметилметаболітів езомепразолу. Інша частина залежить від іншого специфічного ізоферменту, CYP3А4, який відповідає за утворення езомепразолу сильфону – головного метаболіту в плазмі крові.
Параметри, що наведені нижче, відображають головним чином фармакокінетику в осіб із функціональним ферментом CYP2C19 (екстенсивних метаболізаторів).
Загальний кліренс у плазмі крові становить приблизно 17 л/год після застосування разової дози та приблизно 9 л/год – після повторної. Період напіввиведення з плазми становить близько 1,3 години після повторного прийому добової дози. Загальна експозиція (AUС) збільшується при повторному застосуванні езомепразолу. Це збільшення є дозозалежним та призводить до нелінійної залежності доза-AUC після повторного прийому. Ця залежність від часу та дози зумовлена зниженням метаболізму першого проходження та системного кліренсу, що, ймовірно, спричинено пригніченням ферменту CYP2C19 езомепразолом та/або його сульфоновим метаболітом.
Езомепразол повністю виводиться із плазми між прийомами дози та не має тенденції до кумуляції при застосуванні препарату один раз на добу.
Після повторного застосування внутрішньовенних ін’єкцій у дозі 40 мг середня пікова концентрація в плазмі крові становить приблизно 13,6 мкмоль/л. Після внутрішньовенного введення порівняно з пероральним застосуванням може спостерігатися менше зростання (приблизно на 30 %) загальної експозиції.
Основні метаболіти езомепразолу не впливають на шлункову секрецію кислоти.
Особливі категорії пацієнтів
Приблизно у 2,9 ± 1,5 % населення не вистачає функціонального ферменту CYP2C19 (їх називають слабкими метаболізаторами). Вірогідно, у цих осіб метаболізм езомепразолу головним чином здійснюється за допомогою CYP3A4. Після повторного перорального прийому 40 мг езомепразолу 1 раз на добу середня загальна експозиція була приблизно на 100 % більшою у слабких метаболізаторів, ніж в осіб з добрим функціонуванням ферменту CYP2C19 (екстенсивних метаболізаторів). Середні пікові концентрації у плазмі крові підвищувалися приблизно на 60 %. Подібна різниця спостерігалася при внутрішньовенному застосуванні езомепразолу. Втім, ці дані не впливають на дозування езомепразолу.
Метаболізм езомепразолу не зазнає суттєвих змін у пацієнтів літнього віку (від 71 до 80 років).
Після одноразового перорального прийому 40 мг езомепразолу середня загальна експозиція приблизно на 30 % більша у жінок, ніж у чоловіків. Ніякої різниці, пов’язаної зі статтю, не спостерігалося при повторному прийомі препарату 1 раз на добу. Подібна гендерна різниця відзначалася при внутрішньовенному застосуванні езомепразолу. На дозування езомепразолу ці результати не впливають.
Метаболізм езомепразолу в пацієнтів зі слабкою або помірною дисфункцією печінки може бути порушеним. Швидкість метаболізму знижується у пацієнтів з тяжким порушенням функції печінки, що призводить до зростання загальної експозиції езомепразолу в 2 рази. Таким чином, пацієнтам з ГЕРХ та тяжкою печінковою недостатністю не слід перевищувати максимальну дозу 20 мг. Пацієнтам з виразками, що кровоточать, та тяжкою печінковою недостатністю після початкової інфузії Есозолу в дозі 80 мг проведення тривалої внутрішньовенної інфузії в дозі 4 мг/год протягом 71,5 години може бути достатнім. Езомепразол або його основні метаболіти не мають тенденції до кумуляції при застосуванні препарату один раз на добу.
Дослідження застосування за участю пацієнтів зі зниженою нирковою функцією не проводилися. Оскільки нирки відповідають за екскрецію метаболітів езомепразолу, але не за виведення вихідної сполуки, малоймовірно, щоб метаболізм езомепразолу змінювався у пацієнтів із порушенням функції нирок.
Клінічні характеристики.
Показання.
Дорослі
Антисекреторна терапія у разі, коли неможливо використовувати пероральний шлях введення, наприклад:
- гастроезофагеальна рефлюксна хвороба у пацієнтів з езофагітом та/або тяжкими симптомами рефлюксу;
- лікування виразок шлунка, пов’язаних з терапією нестероїдними протизапальними засобами (НПЗЗ);
- попередження виразок шлунка та дванадцятипалої кишки, пов’язаних з терапією НПЗЗ, у пацієнтів, які входять до групи ризику.
Короткотривале підтримання гемостазу та профілактика повторної кровотечі у пацієнтів після ендоскопічного лікування гострої кровотечі виразки шлунка або дванадцятипалої кишки.
Діти віком від 1 до 18 років
Антисекреторна терапія у разі, коли неможливо використовувати пероральний шлях введення, наприклад гастроезофагеальна рефлюксна хвороба (ГЕРХ) у пацієнтів з ерозивним рефлюксним езофагітом та/або тяжкими симптомами рефлюксу.
Протипоказання.
Підвищена чутливість до езомепразолу або до інших компонентів препарату, до заміщених бензимідазолів.
Есозол, як і інші інгібітори протонного насоса, не слід застосовувати разом з атазанавіром, нелфінавіром.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.
Дані щодо медикаментозних взаємодій базуються на дослідженнях, проведених за участю тільки дорослих пацієнтів.
Вплив езомепразолу на фармакокінетику інших лікарських засобів
Лікарські засоби, абсорбція яких залежить від рН
Знижена кислотність шлункового соку при лікуванні езомепразолом може збільшити або зменшити абсорбцію лікарських засобів, якщо на механізм їхньої абсорбції впливає кислотність шлунка.
Як і в разі застосування інших препаратів, що зменшують внутрішньошлункову кислотність, абсорбція таких препаратів, як кетоконазол, ітраконазол, а також ерлотиніб, може зменшуватися, тоді як всмоктування таких препаратів, як дигоксин, може підвищуватися під час лікування езомепразолом та ацетилсаліциловою кислотою. Одночасне застосування омепразолу (20 мг на день) та дигоксину у здорових добровольців підвищувало біодоступність дигоксину на 10 % (у двох з десяти осіб – на 30 %).
Як і при застосуванні інших інгібіторів протонної помпи або антацидів, під час лікування езомепразолом може знизитися абсорбція кетоконазолу або ітраконазолу.
Одночасне застосування омепразолу (40 мг один раз на добу) з атазанавіром 300 мг/ ритонавіром 100 мг у здорових добровольців призводило до суттєвого зниження експозиції атазанавіру (приблизно 75 % зниження AUC, Cmax, Cmіn). Підвищення дози атазанавіру до 400 мг не компенсувало впливу омепразолу на експозицію атазанавіру.
Інгібітори протонного насоса, включаючи езомепразол, не призначають одночасно з атазанавіром та нелфінавіром.
Лікарські засоби, що метаболізуються CYP2С19
Езомепразол пригнічує CYP2С19 – основний фермент, що метаболізує езомепразол. Таким чином, при одночасному застосуванні езомепразолу з препаратами, що метаболізуються ферментом CYP2С19, такими як діазепам, циталопрам, іміпрамін, кломіпрамін, фенітоїн тощо, концентрації цих лікарських засобів у плазмі можуть зрости, тому потрібне зниження їх дози. Одночасне пероральне застосування 30 мг езомепразолу призводило до зниження кліренсу CYP2С19 субстрату діазепаму на 45 %. Одночасне застосування 40 мг езомепразолу та фенітоїну призводило до підвищення рівнів фенітоїну в плазмі крові на 13 % у хворих на епілепсію. Рекомендується контролювати концентрації фенітоїну в плазмі крові на початку або при відміні лікування езомепразолом. Омепразол (40 мг один раз на добу) підвищував Cmax та AUCτ вориконазолу (субстрату CYP2С19) на 15 % та 41 % відповідно.
Езомепразол, як і омепразол, є інгібітором CYP 2C19. Застосування омепразолу в дозі 40 мг здоровими добровольцями призводило до збільшення Cmax та площі під кривою залежності концентрації від часу (AUC) для цилостазолу на 18 % і 26 % відповідно та для одного з його активних метаболітів на 29 % й 69 % відповідно.
Супутнє застосування 40 мг езомепразолу пацієнтами, які приймали варфарин, показало, що час коагуляції залишався у допустимих межах. Проте постмаркетинговий досвід перорального застосування езомепразолу свідчить про кілька поодиноких випадків клінічно значимого підвищення міжнародного нормалізованого відношення (INR) під час одночасного застосування езомепразолу та варфарину. Відтак, на початку та після закінчення одночасного лікування езомепразолом і варфарином або іншими похідними кумарину рекомендовано проводити моніторинг INR.
У здорових добровольців одночасне пероральне застосування 40 мг езомепразолу та цизаприду призводило до збільшення площі під кривою залежності концентрації від часу (AUC) на 32 % та збільшення часу напіввиведення (t ½ ) на 31 %, але суттєвого збільшення пікових рівнів цизаприду у плазмі не спостерігалося. При окремому застосуванні цизаприду спостерігалося незначне подовження інтервалу QTc, яке далі не збільшувалося при призначенні цизаприду в комбінації з езомепразолом.
При одночасному застосуванні езомепразолу повідомлялось про підвищення сироваткового рівня такролімусу.
Повідомлялося про підвищення рівня метотрексату в крові деяких пацієнтів при одночасному прийомі з інгібіторами протонного насоса. За необхідності вводити метотрексат у високих дозах слід розглянути питання про тимчасову відміну езомепразолу.
Відзначали, що омепразол взаємодіє з деякими антиретровірусними засобами. Клінічна значимість та механізм такої взаємодії не завжди відомі. Підвищення шлункового рН протягом застосування омепразолу може змінювати всмоктування антиретровірусних препаратів. Інші механізми взаємодії, можливо, пов’язані із ферментом CYP 2C19. У разі застосування деяких антиретровірусних засобів, таких як атазанавір та нелфінавір, відзначали знижені рівні останніх у сироватці крові при одночасному застосуванні з омепразолом. Через це супутнє застосування омепразолу та таких препаратів, як атазанавір та нелфінавір, не рекомендується. Повідомлялося про підвищення рівнів у сироватці інших антиретровірусних засобів, таких як саквінавір. Існують також інші антиретровірусні препарати, рівні яких у сироватці крові лишаються незміненими при одночасному застосуванні з омепразолом. Через схожі фармакодинамічні ефекти та фармакокінетичні властивості омепразолу та езомепразолу одночасне застосування езомепразолу та антиретровірусних препаратів, таких як атазанавір та нелфінавір, не рекомендується.
Езомепразол не має клінічно суттєвого впливу на фармакокінетику амоксициліну або хінідину.
Вплив інших лікарських засобів на фармакокінетику езомепразолу
Езомепразол метаболізується ферментами CYP2C19 та CYP3A4. Супутнє пероральне застосування езомепразолу та інгібітору CYP3A4 кларитроміцину (500 мг два рази на добу) призводило до подвоєння експозиції (AUC) езомепразолу. Одночасне призначення езомепразолу та комбінованого інгібітору CYP2C19 та CYP3A4 може призвести до підвищення більш ніж у два рази експозиції езомепразолу. Інгібітор CYP2C19 та CYP3A4 – вориконазол – підвищував AUCτ езомепразолу на 280%. У таких випадках не завжди потрібне коригування дози езомепразолу. Проте слід розглядати необхідність коригування дози для пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю та у разі, коли потрібне довготривале лікування.
У пацієнтів дитячого віку дози езомепразолу 0,5 мг/кг і 1,0 мг/кг відповідно у немовлят віком