ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування препарату
ФІРМАГОН
(FIRMAGON®)
Склад:
діюча речовина: дегарелікс;
1 флакон містить дегареліксу (у вигляді ацетату) 120 мг або 80 мг,
після розчинення концентрація становить 40 мг/мл або 20 мг/мл;
допоміжні речовини: маніт (Е 421);
1 попередньо наповнений шприц з розчинником містить 4,2 мл або 3,0 мл води для ін'єкцій.
Лікарська форма. Порошок для розчину для ін'єкцій.
Основні фізико-хімічні властивості:
порошок: білий або майже білий ліофілізат у вигляді коржа;
розчинник: прозора, безбарвна рідина.
Фармакотерапевтична група. Антагоністи гормонів та аналогічні засоби.
Код ATХ L02B X02.
Фармакологічні властивості.
Фармакодинаміка.
Дегарелікс – селективний антагоніст гонадотропін-рилізинг-гормону, що конкурентно й оборотно зв'язується з рецепторами гіпофізарного гонадотропін-рилізинг-гормону (ГнРГ), швидко знижуючи вивільнення гонадотропінів, лютеїнізуючого гормону (ЛГ) та фолікулостимулюючого гормону (ФСГ), і, таким чином, індукує секрецію тестостерону яєчками. Карцинома простати є андрогенчутливою та відповідає на лікування, яке видаляє джерело андрогенів. На відміну від агоністів ГнРГ, блокатори гонадотропін-рилізинг-гормону не індукують викид ЛГ з подальшим викидом тестостерону/стимуляцією росту пухлини, потенційним загостренням симптомів після початку терапії.
Одноразове введення 240 мг Фірмагону, після якого вводять щомісячну підтримуючу дозу
80 мг, швидко знижує рівень ЛГ, ФСГ і, отже, тестостерону. Концентрація дигідротестостерону (ДГТ) в плазмі знижується так, як і концентрація тестостерону.
Фірмагон ефективний щодо досягнення і підтримання пригнічення секреції тестостерону нижче рівня медичної кастрації 0,5 нг/мл. Підтримуюча доза 80 мг на місяць призводить до стійкого пригнічення секреції тестостерону у 97 % пацієнтів щонайменше протягом року.
Мікроколивань тестостерону після повторної ін'єкції в ході лікування Фірмагоном не спостерігалося. Середній рівень тестостерону після одного року лікування становив
0,087 нг/мл (інтерквартильний інтервал 0,06-0,15), N=167.
Результати підтверджуючого дослідження фази ІІІ
Ефективність і безпеку дегареліксу оцінювали в ході відкритого багатоцентрового рандомізованого дослідження на паралельних групах із застосуванням активного препарату контролю. В ході дослідження вивчали ефективність і безпеку двох різних місячних режимів дозування дегареліксу із початковою дозою 240 мг (40 мг/мл) та подальшим підшкірним введенням місячних доз 160 мг (40 мг/мл) або 80 мг (20 мг/мл) порівняно з місячним внутрішньом'язовим введенням 7,5 мг лейпрореліну пацієнтам із раком передміхурової залози, що потребує антиандрогенної терапії. Усього 620 пацієнтів було рандомізовано в одну з трьох груп лікування, з них 504 (81 %) завершили дослідження. У групі лікування дегареліксом 240/80 мг 41 (20 %) пацієнт вибув із дослідження порівняно з 32 (16 %) у групі, що отримувала лейпрорелін.
Із 610 пацієнтів, які проходили лікування:
· 31 % мали локалізований рак передміхурової залози;
· 29 % мали місцевопоширений рак передміхурової залози;
· 20 % мали рак передміхурової залози з метастазами;
· 7 % мали невизначений метастатичний статус;
· 13 % мали в анамнезі операцію або променеву терапію, спрямовану на вилікування, та наявне підвищення рівня простатичного специфічного антигену (ПСА).
Вихідні персональні дані були аналогічними в усіх групах. Середній вік становив 74 роки (діапазон від 47 до 98 років). Основною метою було продемонструвати ефективність дегареліксу щодо досягнення та підтримання супресії тестостерону на рівні, нижчому за 0,5 нг/мл, протягом 12 місяців лікування.
Було обрано найнижчу ефективну підтримуючу дозу дегареліксу 80 мг.
Досягнення рівня тестостерону в сироватці крові (T)≤0,5 нг/мл
Фірмагон ефективний для досягнення швидкої супресії тестостерону, див. таблицю 1.
Таблиця 1
Відсоток пацієнтів, які досягли рівня T≤0,5 нг/мл після початку лікування.
Період лікування
Дегарелікс 240/80 мг
Лейпрорелін 7,5 мг
День 1
52 %
0 %
День 3
96 %
0 %
День 7
99 %
1 %
День 14
100 %
18 %
День 28
100 %
100 %
Уникнення коливань тестостерону
Коливання було визначено як рівень тестостерону, що перевищує вихідний на ≥15 % протягом перших 2 тижнів.
У жодного з пацієнтів, які отримували лікування дегареліксом, не було коливань тестостерону; спостерігалося середнє зниження рівня тестостерону на 94 % на 3-й день. У більшості пацієнтів, які отримували лікування лейпрореліном, було коливання тестостерону; спостерігалося середнє підвищення рівня тестостерону на 65 % на 3-й день. Ця різниця була статистично значущою (p
Діаграма 1. Відсоткова зміна тестостерону щодо вихідного рівня в групі лікування до 28-го дня (медіана з інтерквартильними зонами)
Первинною кінцевою точкою дослідження були рівні супресії тестостерону після року лікування дегареліксом або лейпрореліном. Клінічного результату для дегареліксу порівняно з лейпрореліном і антиандрогеном у початковій фазі лікування продемонстровано не було.
Відновлення тестостерону
Проведено дослідження за участю пацієнтів із підвищенням рівня ПСА після місцевої терапії (переважно радикальної простатектомії та променевої терапії), яким вводили Фірмагон протягом семи місяців після семимісячного періоду спостереження. Середній час до відновлення тестостерону (>0,5 нг/мл, що перевищує рівень після кастрації) після припинення лікування становив 112 днів (відрахунок від початку періоду спостереження, тобто 28 днів після останньої ін'єкції). Середній час до досягнення рівня тестостерону >1,5 нг/мл (що перевищує нижню межу нормального діапазону) становив 168 днів.
Довгостроковий вплив
Успішна реакція під час дослідження визначалась як досягнення медичної кастрації на 28-й день і її підтримання до 364-го дня, причому жодна разова концентрація тестостерону не перевищувала 0,5 нг/мл.
Таблиця 2
Сумарна ймовірність досягнення рівня тестостерону ≤0,5 нг/мл із 28-го по 364-й день
Назва препарату
Кількість пацієнтів
Дегарелікс 240/80 мг
N=207
Лейпрорелін 7,5 мг
N=201
К-сть пацієнтів із клінічною відповіддю
202
194
Частота відповіді
(довірчі інтервали)*
97,2 %
(93,5; 98,8 %)
96,4 %
(92,5; 98,2 %)
* Оцінки Каплана-Майєра в рамках групи
Зниження рівня ПСА
Розмір пухлин протягом клінічного дослідження безпосередньо не вимірювався, проте спостерігалася непряма відповідь доброякісних пухлин, про що показувало зниження середнього рівня ПСА на 95 % через 12 місяців застосування дегареліксу.
Середній рівень ПСА під час дослідження на вихідному рівні становив:
· для групи лікування дегареліксом 240/80 мг – 19,8 нг/мл (інтерквартильна зона: P25 9,4 нг/мл, P75 46,4 нг/мл);
· для групи лікування лейпрореліном 7,5 мг – 17,4 нг/мл (інтерквартильна зона: P25 8,4 нг/мл, P75 56,5 нг/мл).
Діаграма 2. Відсоткова зміна ПСА щодо вихідного рівня в групі лікування до 56-го дня (медіана з інтерквартильними зонами)
Ця різниця була статистично значущою (p
1. Зніміть кришку з флакона. Прикріпіть адаптер на флакон з порошком, натискуючи на адаптер вниз, поки голка не простромить гумову пробку та адаптер не стане в зазначене місце.
2. Підготуйте попередньо заповнений шприц шляхом приєднання стержня поршня.
3. Зніміть ковпачок з попередньо наповненого шприца. Прикріпіть шприц до флакона з порошком та нагвинтіть його на адаптер. Введіть весь розчинник у флакон з порошком.
4. Не роз'єднуючи шприц з адаптером, м'яко похитуйте їх доти, доки рідина не стане прозорою, без домішок та часточок, що не розчинилися. Якщо порошок пристав до стінки флакона над рівнем рідини, можна злегка нахилити флакон.
Не струшуйте флакон, щоб не спричинити утворення піни.
Допускається кільце із невеликих пухирців повітря на поверхні рідини. Процедура розчинення зазвичай триває кілька хвилин, але в деяких випадках може займати до 15 хвилин.
5. Поверніть флакон догори дном та наберіть препарат до лінії позначки в шприц для ін'єкцій.
Завжди перевіряйте точність набраного об'єму та відсутність будь-яких повітряних пухирців.
6. Від'єднайте шприц від адаптера флакона та прикріпіть до шприца голку для глибокого підшкірного введення.
7. Зробіть глибоку підшкірну ін'єкцію.
Для цього зберіть шкіру живота у складку, злегка підніміть підшкірну тканину і введіть голку глибоко під кутом не менше 45 градусів.
Введіть повільно 3 мл Фірмагону 120 мг повільно, одразу після розведення.
8. Не слід робити ін'єкції в місцях, які будуть піддаватися тиску, наприклад у ділянку, що знаходиться під ременем або поясом або близько до ребер.
Не вводьте безпосередньо у вену. Обережно потягніть поршень на себе, щоб переконатися у відсутності крові у шприці. При появі крові препарат не можна застосовувати далі. Припиніть процедуру та видаліть шприц з голкою і препаратом (розведіть нову дозу для пацієнта).
9. Слід повторити процедуру розведення для другої дози. Виберіть інше місце для ін'єкції та введіть наступні 3 мл розведеного препарату відразу після розведення.
Фірмагон 80 мг
Упаковка містить 1 флакон з порошком і 1 попередньо наповнений шприц з розчинником для приготування розчину для підшкірної ін'єкції.
1. Зніміть кришку з флакона. Прикріпіть адаптер на флакон з порошком, натискуючи на адаптер вниз, поки голка не простромить гумову пробку та адаптер не стане в зазначене місце.
2. Підготуйте попередньо заповнений шприц шляхом приєднання стержня поршня.
3. Зніміть ковпачок з попередньо наповненого шприца. Прикріпіть шприц до флакона з порошком та нагвинтіть його на адаптер. Введіть весь розчинник у флакон з порошком.
4. Не роз'єднуючи шприц з адаптером, м'яко похитуйте доти, доки рідина не стане прозорою, без домішок та часточок, що не розчинилися. Якщо порошок пристав до стінки флакона над рівнем рідини, можна злегка нахилити флакон.
Не струшуйте флакон, щоб не спричинити утворення піни.
Допускається кільце із невеликих пухирців повітря на поверхні рідини. Процедура розчинення зазвичай триває кілька хвилин, але в деяких випадках може займати до 15 хвилин.
5. Поверніть флакон догори дном та наберіть препарат до лінії позначки в шприц для ін'єкцій.
Завжди перевіряйте точність набраного об'єму та відсутність будь-яких повітряних пухирців.
6. Від'єднайте шприц від адаптера флакона та прикріпіть до шприца голку для глибокого підшкірного введення.
7. Зробіть глибоку підшкірну ін'єкцію.
Для цього зберіть шкіру живота у складку, злегка підніміть підшкірну тканину і введіть голку глибоко під кутом не менше 45 градусів.
Введіть повільно 4 мл Фірмагону 80 мг одразу після розведення.
8. Не слід робити ін'єкції в місцях, які будуть піддаватися тиску, наприклад у ділянку під ременем або поясом або близько до ребер.
Не вводьте безпосередньо у вену. Обережно потягніть поршень на себе, щоб переконатися у відсутності крові у шприці. При появі крові препарат не можна застосовувати далі. Припиніть процедуру та видаліть шприц з голкою і препаратом (розведіть нову дозу для пацієнта).
Після розчинення препарат слід негайно ввести. Хімічна і фізична стабільність розведеного розчину зберігається протягом 2 годин після розведення.
Діти. Препарат не застосовують дітям.
Передозування.
Клінічний досвід щодо наслідків гострого передозування Фірмагону відсутній.
У кожному випадку передозування за пацієнтом слід встановити спостереження, а за необхідності – проводити підтримуючу терапію.
Побічні реакції.
Побічні реакції, що найбільш часто спостерігалися під час терапії дегареліксом у ході підтверджуючого дослідження фази III (N = 409), були або пов'язані з очікуваними фізіологічними ефектами пригнічення секреції тестостерону, у тому числі з припливами та збільшенням маси тіла (виявлено відповідно у 25 % і 7 % пацієнтів, які отримували лікування протягом одного року), або були побічними ефектами в місці ін'єкції. Транзиторний озноб, гарячка або грипоподібний стан були зареєстровані протягом кількох годин після прийому препарату (в 3 %, 2 % і 1 % пацієнтів відповідно).
Побічні реакції в місці ін'єкції, які в основному проявлялися болем та еритемою, виявлені у 28 % і 17 % пацієнтів відповідно, менш частими були набряки (6 %), індурація (4 %) та утворення вузликів (3 %). Ці події спостерігалися найчастіше на тлі стартової дози, тоді як під час проведення підтримуючої терапії дозою 80 мг частота цих подій на 100 ін'єкцій становила 3 для болю і