ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування препарату
ФЛУКОНАЗОЛ-ІНТЕЛІ
(FLUCONAZOLE-INTELI)
Склад:діюча речовина: флуконазол;1 капсула містить 50 мг флуконазолу;допоміжні речовини: лактоза, крохмаль кукурудзяний, магнію стеарат, натрію лаурилсульфат, кремнію діоксид колоїдний. Лікарська форма. Капсули. Фармакотерапевтична група. Протигрибкові засоби для системного застосування, похідні триазолу. Код АТС J02A C01. Клінічні характеристики.Показання.Лікування таких захворювань у дорослих, як:– криптококовий менінгіт;– кокцидіоїдоз;– інвазивні кандидози;– кандидози слизових оболонок, включаючи кандидоз ротоглотки та кандидоз стравоходу, кандидурія, хронічний кандидоз шкіри і слизових оболонок;– хронічний атрофічний кандидоз (кандидоз, спричинений використанням зубних протезів) при неефективності місцевих стоматологічних гігієнічних засобів;– вагінальний кандидоз, гострий чи рецидивуючий, коли місцева терапія є недоречною;– кандидозний баланіт, коли місцева терапія є недоречною;– дерматомікози, включаючи мікоз стоп, мікоз гладенької шкіри, паховий дерматомікоз, різнобарвний лишай та кандидозні інфекції шкіри, коли системна терапія є недоречною;– дерматофітний оніхомікоз, коли застосування інших лікарських засобів є недоречним.Профілактика таких захворювань у дорослих як:– рецидив криптококового менінгіту у пацієнтів з високим ризиком його розвитку;– рецидив кандидозу ротоглотки або стравоходу у пацієнтів з ВІЛ з високим ризиком його розвитку;– зниження частоти рецидивів вагінального кандидозу (4 або більше випадків на рік);– профілактика кандидозних інфекцій у пацієнтів із тривалою нейтропенією (наприклад пацієнтів зі злоякісними захворюваннями крові, які отримують хіміотерапію, чи пацієнтів при трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин). Діти.Застосовувати лікарський засіб у формі капсул даній категорії пацієнтів можна тоді, коли діти здатні безпечно проковтнути капсулу, що зазвичай є можливим у віці від 5 років.Флуконазол застосовують дітям для лікування кандидозів слизових оболонок (кандидоз ротоглотки, кандидоз стравоходу), інвазивних кандидозів, криптококового менінгіту та для профілактики кандидозних інфекцій у пацієнтів зі зниженим імунітетом. Препарат можна застосовувати як підтримуючу терапію для попередження рецидиву криптококового менінгіту у дітей з високим ризиком його розвитку.Терапію флуконазолом можна розпочинати до отримання результатів культуральних та інших лабораторних досліджень; після отримання результатів антибактеріальну терапію слід скоригувати відповідним чином. Протипоказання.Флуконазол не слід призначати при індивідуальній підвищеній чутливості до флуконазолу та допоміжних речовин або до інших азольних речовин, близьких за своєю хімічною структурою.Одночасне призначення терфенадину протипоказане хворим, які застосовують флуконазол багаторазово у дозах 400 мг/добу та вище.Одночасне застосування флуконазолу та інших лікарських засобів, що подовжують інтервал QT та метаболізуються за допомогою ферменту CYP2A4 (наприклад астемізолу, пімозиду, хінідіну, цизаприду та еритроміцину) протипоказане. Спосіб застосування та дози.Добова доза флуконазолу залежить від виду та тяжкості грибкової інфекції. Для більшості випадків вагінального кандидозу достатньо разового застосування препарату. Лікування інфекцій, які потребують багаторазового прийому препарату, має продовжуватися до досягнення клініко-лабораторного ефекту (затухання активної грибкової інфекції). Недостатній термін лікування може призвести до відновлення активного інфекційного процесу.Препарат застосовують перорально або внутрішньовенно шляхом інфузії. Спосіб застосування препарату залежить від клінічного стану пацієнта. Немає необхідності у зміні добової дози препарату при зміні шляху його застосування з перорального на внутрішньовенний та навпаки.Капсули слід ковтати цілими. Прийом препарату не залежить від прийому їжі.Дорослі.Криптококоз.Лікування криптококового менінгіту: навантажувальна доза становить 400 мг у перший день. Підтримуюча доза – 200-400 мг/добу. Тривалість лікування зазвичай становить щонайменше 6-8 тижнів. При інфекціях, що загрожують життю, добову дозу можна збільшити до 800 мг.Підтримуюча терапія для попередження рецидиву криптококового менінгіту у пацієнтів з високим ризиком його розвитку: рекомендована доза препарату становить 200 мг/добу протягом необмеженого часу.Кокцидіоїдоз. Рекомендована доза становить 200-400 мг/добу. Тривалість лікування становить 11-24 місяці чи довше залежно від стану пацієнта. Для лікування деяких форм інфекції, а особливо для лікування менінгіту, може бути доцільним застосування дози 800 мг/добу. Інвазивні кандидози. Навантажувальна доза становить 800 мг у перший день. Підтримуюча доза – 400 мг/добу. Зазвичай рекомендована тривалість лікування кандидемії становить 2 тижні після перших негативних результатів культури крові та зникнення ознак і симптомів кандидемії.Кандидоз слизових оболонок.Кандидоз ротоглотки: навантажувальна доза становить 200-400 мг у перший день, підтримуюча доза – 100-200 мг/добу. Тривалість лікування становить 7-21 день (до досягнення ремісії), але можна збільшити для пацієнтів із тяжким імунодефіцитом.Кандидоз стравоходу: навантажувальна доза становить 200-400 мг у перший день, підтримуюча доза – 100-200 мг/добу. Тривалість лікування становить 14-30 днів (до досягнення ремісії), але не можна збільшувати для пацієнтів із тяжким імунодефіцитом.Кандидурія: рекомендована доза становить 200-400 мг/добу протягом 7-21 днів. Для пацієнтів із тяжким імунодефіцитом тривалість лікування можна збільшити.Хронічний атрофічний кандидоз: рекомендована доза становить 50 мг 1 раз на добу протягом 14 днів.Хронічний кандидоз шкіри та слизових оболонок: рекомендована доза становить50-100 мг/добу. Тривалість лікування становить до 28 днів, але може бути збільшена залежно від тяжкості та виду інфекції або зниження імунітету.Попередження рецидиву кандидозу слизових оболонок у пацієнтів з ВІЛ, які мають високий ризик його розвитку.Кандидоз ротоглотки, кандидоз стравоходу: рекомендована доза становить100-200 мг/добу або 200 мг 3 рази на тиждень. Тривалість лікування є необмеженою для пацієнтів із пригніченим імунітетом.Профілактика кандидозних інфекцій у пацієнтів із тривалою нейтропенією. Рекомендована доза становить 200-400 мг. Лікування слід розпочинати за кілька днів до очікуваного розвитку нейтропенії та продовжувати протягом 7 днів після підвищення кількості нейтрофілів понад 1000/мм³.Генітальні кандидози.Гострий вагінальний кандидоз, кандидозний баланіт: рекомендована доза становить 150 мг разово.Лікування та профілактика рецидивуючих вагінальних кандидозів (4 або більше випадків на рік): рекомендована доза становить 150 мг на 3 дні. Всього слід застосовувати 3 дози (1-й день, 4-й день та 7-й день). Після цього слід застосовувати підтримуючу дозу 150 мг1 раз на тиждень протягом 6 місяців.Дерматомікози.Мікози стоп, мікоз гладенької шкіри, паховий дерматомікоз, кандидозні інфекції шкіри: рекомендована доза становить 150 мг 1 раз на тиждень або 50 мг 1 раз на добу. Тривалість лікування становить 2-4 тижні. Лікування мікозу стопи може тривати до 6 тижнів.Різнобарвний лишай: рекомендована доза становить 300-400 мг 1 раз на тиждень протягом 1-3 тижнів.Дерматофітний оніхомікоз: рекомендована доза становить 150 мг 1 раз на тиждень.Лікування слід продовжувати поки на місці інфікованого нігтя не відросте здоровий. Для відростання здорових нігтів на руках та на великих пальцях ніг зазвичай потрібно 3-6 місяців та 6-12 місяців відповідно. Однак швидкість росту нігтів у пацієнтів може бути різною та залежати від віку. Після успішного лікування тривалих хронічних інфекцій форма нігтя іноді залишається зміненою.Діти.Застосовувати лікарський засіб у формі капсул даній категорії пацієнтів можна тоді, коли діти здатні безпечно проковтнути капсулу, що зазвичай є можливим у віці від 5 років.Не слід перевищувати максимальну добову дозу 400 мг. Тривалість терапії у дітей, як і при відповідних інфекціях у дорослих, залежить від клінічної та мікологічної відповіді.Дітям препарат не слід застосовувати в добовій дозі, що перевищує таку у дорослих. Флуконазол застосовують 1 раз на добу.Дозування препарату дітям із порушенням функцій нирок наведено нижче. Фармакокінетика флуконазолу не досліджувалася у дітей із нирковою недостатністю.Діти віком від 12 років.Залежно від маси тіла та пубертатного розвитку лікарю слід оцінити яка доза препарату (для дорослих чи дітей) є оптимальною для пацієнта. Клінічні дані свідчать про те, що у дітей кліренс флуконазолу є вищим порівняно з дорослими. Застосування доз 100 мг,200 мг та 400 мг дорослим та доз 3 мг/кг, 6 мг/кг та 12 мг/кг дітям призводить до досягнення співставної системної експозиції.Ефективність та безпека застосування препарату для лікування генітальних кандидозів у дітей не встановлені. Якщо існує нагальна потреба застосування препарату підліткам (віком від 12 до 17 років), слід застосовувати звичайні дози для дорослих.Діти віком від 5 до 11 років.При кандидозі слизових оболонок рекомендована доза становить 3 мг/кг/добу. У перший день може бути призначена ударна доза – 6 мг/кг/добу – з метою швидшого досягнення постійних рівноважних концентрацій.Для лікування інвазивних кандидозів та криптококового менінгіту рекомендована доза становить 6-12 мг/кг/добу залежно від тяжкості захворювання.Підтримуюча терапія для попередження рецидиву криптококового менінгіту у дітей із високим ризиком його розвитку: доза препарату становить 6 мг/кг/добу залежно від ступеня тяжкості захворювання.Для профілактики грибкових інфекцій у хворих із пригніченим імунітетом, у яких ризик розвитку інфекції пов’язаний із нейтропенією, що розвивається внаслідок цитотоксичної хіміотерапії або променевої терапії, флуконазол призначають по 3-12 мг/кг/добу залежно від вираженості та тривалості індукованої нейтропенії (див. дози для дорослих).Пацієнти літнього вікуДозу необхідно підбирати залежно від стану функцій нирок (див. нижче).Пацієнти із порушенням функцій нирокФлуконазол виводиться в основному з сечею у незмінному стані. При одноразовому прийомі змінювати дозу не потрібно. Хворим (включаючи дітей) з порушенням функції нирок при багаторазовому застосуванні препарату потрібно спочатку ввести ударну дозу, яка становить від 50 мг до 400 мг.Після введення ударної дози добову дозу (залежно від показань) визначають за таблицею. | Кліренс креатиніну (мл/хв) | Відсоток від рекомендованої дози
|
| > 50 | 100 % |
| ≤ 50 (без діалізу) | 50 % |
| Регулярний діаліз | 100 % після кожного сеансу діалізу
|
Пацієнти, які перебувають на регулярному діалізі, повинні отримувати 100 % рекомендованої дози після кожного діалізу. У день, коли діаліз не проводиться, пацієнтові слід отримувати дозу, відкориговану залежно від кліренсу креатиніну.Порушення функцій печінки.Флуконазол слід застосовувати з обережністю пацієнтам із порушенням функції печінки, оскільки інформації щодо застосування флуконазолу цій категорії пацієнтів недостатньо. Побічні реакції.З боку системи крові та лімфатичної системи.Анемія, агранулоцитоз, лейкопенія, нейтропенія, тромбоцитопенія.З боку імунної системи.Анафілаксія.Метаболічні та аліментарні розлади.Зниження апетиту, гіпертригліцеридемія, гіперхолестеринемія, гіпокаліємія.Психічні порушення.Безсоння, сонливість.З боку нервової системи.Головний біль, судоми, запаморочення, парестезії, порушення смаку, тремор.З боку органів слуху та вестибулярного апарату.Вертиго.З боку серця.Пароксизмальна шлуночкова тахікардія типу «пірует», подовження інтервалу QT.З боку шлунково-кишкового тракту.Біль у черевній порожнині, діарея, нудота, блювання, запор, диспепсія, метеоризм, сухість у роті.Гепатобіліарні розлади.Підвищення рівня аланінамінотрансферази (АЛТ), аспартатамінотрансферази (АСТ) та лужної фосфатази, холестаз, жовтяниця, підвищення рівня білірубіну, печінкова недостатність, гепатоцелюлярний некроз, гепатити, гепатоцелюлярне ураження.З боку шкіри та підшкірної тканини.Висипання, свербіж, медикаментозний дерматит, кропив’янка, підвищене потовиділення, токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса-Джонсона, гострий генералізований екзантематозний пустульоз, ексфоліативний дерматит, ангіоневротичний набряк, набряк обличчя, алопеція.З боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини.Міалгія.Загальні розлади та реакції у місці введення.Підвищена втомлюваність, нездужання, астенія, гарячка.Діти.Характер побічних реакцій і відхилень від норми результатів лабораторних аналізів у ході клінічних досліджень за участю дітей порівнюються з такими у дорослих. Передозування.Повідомлялося про окремі випадки передозування флуконазолу; одночасно повідомлялося про галюцинації та параноїдальну поведінку. У разі передозування рекомендуються негайне промивання шлунка та симптоматичне лікування (у тому числі – підтримуючі засоби).Флуконазол виводиться з сечею, тому форсований діурез може прискорити виведення препарату. Сеанс гемодіалізу тривалістю 3 години знижує рівень флуконазолу у плазмі крові приблизно на 50 %.Застосування у період вагітності або годування груддю.Дані, отримані при разовому або повторному застосуванні флуконазолу у звичайних дозах (200 мг/добу) кільком сотням вагітних жінок протягом І триместру вагітності, не продемонстрували небажаних ефектів на плід. Повідомлялося про численні вроджені патології у новонароджених дітей, включаючи брадифенію, дисплазію вушної раковини, надмірне збільшення переднього тім’ячка, викривлення стегна, плечоліктьовий синостоз), матері яких протягом 3 місяців і більше застосовували флуконазол у високих дозах(400-800 мг на добу) з приводу кокцидіоїдозу. Зв'язок між цими порушеннями та прийомом флуконазолу не встановлений.Дослідження на тваринах продемонстрували репродуктивну токсичність.Застосування препарату у період вагітності можливе лише у випадку, якщо користь від застосування перевищує можливий ризик.Не слід застосовувати високі дози флуконазолу та/або тривалі курси лікування флуконазолом у період вагітності, за винятком лікування інфекцій, що потенційно загрожують життю.Флуконазол проникає у грудне молоко та досягає нижчої концентрації, ніж у плазмі крові.Годування груддю слід припинити на період лікування препаратом.Годування груддю не рекомендується при багаторазовому застосуванні флуконазолу або при застосуванні високих доз флуконазолу. Діти.Пероральне застосування препарату у вигляді капсул можливе тоді, коли діти здатні безпечно проковтнути капсулу, що зазвичай можливо у віці від 5 років. Особливості застосування.Дерматофітія. Відповідно до результатів дослідження флуконазолу для лікування дерматофітії у дітей, флуконазол не перевищує гризеофульвін за ефективністю і загальний показник ефективності становить менше 20 %. Тому його не слід застосовувати для лікування дерматофітії.Криптококоз. Доказів ефективності флуконазолу для лікування криптококозу інших локалізацій (наприклад легеневого криптококозу та криптококозу шкіри) недостатньо, тому рекомендацій щодо дозового режиму для лікування таких захворювань немає.Глибокі ендемічні мікози. Доказів ефективності флуконазолу для лікування інших форм ендемічних мікозів, таких як паракокцидіоїдомікоз, гістоплазмоз та шкірно-лімфатичний споротрихоз, недостатньо, тому рекомендацій щодо дозового режиму для лікування таких захворювань немає.Ниркова система. Пацієнтам із порушенням функцій нирок препарат слід застосовувати з обережністю (див.розділ «Спосіб застосування та дози»).Гепатобіліарна система. Пацієнтам з порушенням функцій печінки препарат слід застосовувати з обережністю. Застосування флуконазолу асоціювалося з виникненням рідкісних випадків розвитку тяжкої гепатотоксичності, включаючи летальні випадки, головним чином у пацієнтів із тяжкими основними захворюваннями. У випадках, коли розвиток гепатотоксичності асоціювався із застосування флуконазолу, не було відзначено її явної залежності від загальної добової дози препарату, тривалості терапії, статі або віку пацієнта. Зазвичай гепатотоксичність, спричинена флуконазолом, оборотна, а її прояви зникають після припинення терапії.За пацієнтами, у яких при застосуванні флуконазолу спостерігаються відхилення результатів функціональних проб печінки, слід встановити ретельний нагляд щодо розвитку більш тяжкого ураження печінки.Пацієнтів слід проінформувати про симптоми, що можуть свідчити про серйозний вплив на печінку (виражена астенія, анорексія, постійна нудота, блювання та жовтяниця). У такому випадку застосування флуконазолу слід негайно припинити та проконсультуватися з лікарем.Серцево-судинна система. Деякі азоли, у тому числі й флуконазол, асоціюються із подовженням інтервалу QT на електрокардіограмі. Повідомлялося про дуже рідкісні випадки подовження інтервалу QT та пароксизмальної шлуночкової тахікардії типу «пірует». Такі повідомлення стосувалися пацієнтів із тяжкими захворюваннями при поєднанні багатьох факторів ризику, такими як структурні захворювання серця, порушення електролітного обміну та одночасне застосування інших лікарських засобів, що впливають на інтервал QT.Флуконазол слід з обережністю застосовувати пацієнтам із ризиком розвитку аритмій. Одночасне застосування разом із лікарськими засобами, що пролонгують інтервал QTс та метаболізуються за допомогою ферменту CYP3A4 цитохрому Р450, протипоказане.Галофантрин. Галофантрин є субстратом ферменту CYP3A4 і пролонгує інтервал QTс при застосуванні у рекомендованих терапевтичних дозах. Одночасне застосування галофантрину та флуконазолу не рекомендується.Дерматологічні реакції. Під час застосування флуконазолу рідко повідомлялося про розвиток таких ексфоліативних шкірних реакцій як синдром Стівенса-Джонсона та токсичний епідермальний некроліз. Пацієнти зі СНІДом більш схильні до розвитку тяжких шкірних реакцій при застосуванні багатьох лікарських засобів. Якщо у пацієнта із поверхневою грибковою інфекцією з’являються висипання, що можна пов’язати із застосуванням флуконазолу, подальше застосування препарату слід припинити. Якщо у пацієнта з інвазивною/системною грибковою інфекцією з’являються висипання на шкірі, за його станом потрібно ретельно спостерігати, а у випадку розвитку бульозних висипань або мультиформної еритеми застосування флуконазолу слід припинити.Гіперчутливість. У рідкісних випадках повідомлялося про розвиток анафілактичних реакцій.Цитохром Р450. Флуконазол є потужним інгібітором ферменту CYP2С9 та помірним інгібітором ферменту CYP3A4. Також флуконазол є інгібітором ферменту CYP2С19. Слід спостерігати за станом пацієнтів, які одночасно застосовують флуконазол та препарати з вузьким терапевтичним вікном, що метаболізуються за участю CYP2С9, CYP2С19 та CYP3A4.Терфенадин. Слід ретельно спостерігати за станом пацієнта при одночасному застосуванні терфенадину та флуконазолу у дозі менше 400 мг на добу.Допоміжні речовини. Препарат містить лактозу. Пацієнтам з рідкісними спадковими захворюваннями, такими як непереносимість галактози, недостатність лактази Лаппа та мальабсорбція глюкози-галактози, не слід застосовувати цей препарат. Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.Досліджень щодо впливу препарату на здатність керувати автотранспортом або працювати з іншими механізмами не проводилося.Пацієнтів слід проінформувати про можливість розвитку запаморочення або судом під час застосовування флуконазолу. При розвитку таких симптомів не рекомендується керувати автотранспортом або працювати з іншими механізмами. Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.Протипоказане сумісне застосування флуконазолу та нижчезазначених лікарських засобів.Цизаприд: повідомлялося про розвиток побічних реакцій з боку серця, у тому числі про пароксизмальну шлуночкову тахікардію типу «пірует» у пацієнтів, які одночасно застосовували флуконазол та цизаприд.Одночасне призначення 200 мг флуконазолу 1 раз на добу і 20 мг цизаприду 4 рази на добу призводило до значного зростання концентрації цизаприду в плазмі крові і подовження інтервалу QT.Пацієнтам, які застосовуть флуконазол, призначення цизаприду протипоказане (див. розділ «Протипоказання»). Терфенадин: у зв’язку з випадками тяжких аритмічних порушень при одночасному застосуванні флуконазолу та терфенадину були проведені дослідження щодо взаємодії цих препаратів.У дослідженні при застосуванні флуконазолу у дозі 200 мг на добу спостерігалося подовження інтервалу QT. При застосуванні доз 400 та 800 мг було показано, що флуконазол у дозі 400 мг на добу і більше значно підвищує концентрації терфенадину у плазмі крові.Одночасне призначення флуконазолу у дозах 400 мг на добу і більше з терфенадином протипоказано (див. розділ «Протипоказання»).Лікування флуконазолом у дозах менше 400 мг на добу в поєднанні з терфенадином необхідно проводити під пильним контролем.Астемізол: сумісне застосування флуконазолу та астемізолу може знизити кліренс астемізолу. Спричинене цим підвищення концентрації астемізолу у плазмі крові може призвести до подовження інтервалу QT та у рідкісних випадках –до пароксизмальної шлуночкової тахікардії типу «пірует».Одночасне застосування флуконазолу та астемізолу протипоказане.Пімозид та хінідин: сумісне застосування флуконазолу та пімозиду або хінідину може призводити до пригнічення метаболізму пімозиду або хінідину, хоча відповідних досліджень in vitro та in vivo не проводилося. Підвищення концентрації пімозиду або хінідину у плазмі крові може спричиняти подовження інтервалу QT та у рідкісних випадках призводити до розвитку пароксизмальної шлуночкової тахікардії типу «пірует».Одночасне застосування флуконазолу та пімозиду або хінідину протипоказане.Еритроміцин: одночасне застосування еритроміцину та флуконазолу потенційно може призводити до підвищення ризику розвитку кардіотоксичності (подовження інтервалу QT, пароксизмальна шлуночкова тахікардія типу «пірует») та, як наслідок, до раптової серцевої смерті. Застосування комбінації даних лікарських засобів протипоказане.Не рекомендується одночасне застосування флуконазолу та нижчезазначених лікарських засобів. Галофантрин: флуконазол може спричинити підвищення концентрації галофантрину у плазмі крові за рахунок пригнічення CYP3A4. Одночасне застосування цих лікарських засобів потенційно може призводити до підвищення ризику розвитку кардіотоксичності (подовження інтервалу QT, пароксизмальна шлуночкова тахікардія типу «пірует») та, як наслідок, до раптової серцевої смерті. Слід уникати застосування комбінації даних лікарських засобів.Сумісне застосування флуконазолу та нижчезазначених лікарських засобів вимагає обережності та коригування дози.Вплив інших лікарських засобів на флуконазол.Дослідження взаємодії показали, що для флуконазолу, який приймається разом з їжею, циметидином, антацидами та застосовується одночасно з тотальним опроміненням всього організму після трансплантації кісткового мозку, практично не змінюються абсорбційні властивості.Рифампіцин: одночасне призначення флуконазолу і рифампіцину призводило до зниження АUС на 25 % та скорочувало період напіввиведення флуконазолу на 20 %.У хворих, які отримують одночасно рифампіцин і флуконазол, необхідно розглянути доцільність збільшення дози останнього.Вплив флуконазолу на інші лікарські засоби.Флуконазол є потужним інгібітором ізоферменту 2С9 цитохрому Р450 (CYP) та помірним інгібітором CYP3A4. Також флуконазол є інгібітором CYP2С19. Окрім спостережуваних/документально підтверджених взаємодій, описаних нижче, при одночасному застосуванні із флуконазолом існує ризик підвищення у плазмі крові концентрацій інших сполук, що метаболізуються CYP2С9 та CYP3A4. Тому застосовувати такі комбінації препаратів слід з обережністю; при цьому необхідно ретельно спостерігати за станом пацієнтів. Пригнічувальна дія флуконазолу на ферменти зберігається протягом 4-5 діб після його застосування у зв’язку з його тривалим періодом напіввиведення.Альфентаніл: під час одночасного застосування альфентанілу у дозі 200 мкг/кг та флуконазолу у дозі 400 мг здоровим добровольцям спостерігалося двократне збільшення AUC10, можливо, через інгібування CYP3A4. Може бути необхідним коригування дози альфентанілу.Амітриптилін, нортриптилін: флуконазол посилює дію амітриптиліну та нортриптиліну. Рекомендується вимірювати концентрації 5-нортриптиліну та/або S-амітриптиліну на початку комбінованої терапії та через 1 тиждень. У разі необхідності слід відкоригувати дозу амітриптиліну/нортриптиліну.Амфотерицин В: одночасне застосування флуконазолу та амфотерицину В інфікованим мишам із нормальним імунітетом та інфікованим мишам зі зниженим імунітетом призвело до таких результатів: невеликий адитивний протигрибковий ефект при системній інфекції С.albicans, відсутність взаємодії при внутрішньочерепній інфекції Cryptococcus neoformans та антагонізм двох препаратів при системній інфекції A.fumigatus. Клінічне значення результатів, отриманих у ході цих досліджень, невідоме.Антикоагулянти: як і при застосуванні інших азольних протигрибкових засобів, при одночасному застосуванні флуконазолу та варфарину повідомлялося про випадки розвитку кровотеч (гематом, носової кровотечі, шлунково-кишкових кровотеч, гематурії та мелени), у поєднанні з подовженням протромбінового часу. При одночасному застосуванні флуконазолу та варфарину спостерігалося двократне підвищення протромбінового часу, ймовірно, внаслідок пригнічення варфарину через CYP2С9. Потрібен пильний контроль за протромбіновим часом у хворих, які застосовують кумаринові антикоагулянти. Може бути необхідною корекція дози варфарину.Бензодіазепіни короткої дії, наприклад мідазолам, триазолам: призначення флуконазолу після перорального застосування мідазоламу призводило до значного підвищення концентрації мідазоламу та до посилення психомоторних ефектів. Одночасне застосування флуконазолу у дозі 200 мг та мідазоламу у дозі 7,5 мг перорально призводило до підвищення AUC та періоду напіввиведення у 3,7 та 2,2 раза відповідно. Застосування флуконазолу у дозі 200 мг/добу та 0,25 мг триазоламу перорально призводило до підвищення AUC та періоду напіввиведення у 4,4 та 2,3 раза відповідно. При одночасному застосуванні флуконазолу та триазоламу спостерігалося потенціювання та пролонгація ефектів триазоламу. Якщо пацієнту, який отримує лікування флуконазолом, необхідно призначити бензодіазепін, дозу останнього слід зменшити, а за пацієнтом встановити пильне спостереження.Карбамазепін: флуконазол пригнічує метаболізм карбамазепіну та спричиняє підвищення рівня карбамазепіну в сироватці крові на 30 %. Існує ризик розвитку проявів токсичності з боку карбамазепіну. Може бути необхідним коригування дози карбамазепіну залежно від рівня його концентрації та дії препарату.Блокатори кальцієвих каналів: деякі антагоністи кальцію (ніфедипін, ісрадипін, амлодипін та фелодипін) метаболізуються ферментом CYP3A4. Флуконазол потенційно може підвищувати системну експозицію блокаторів кальцієвих каналів. Рекомендований ретельний моніторинг щодо розвитку побічних реакцій.Целекоксиб: при одночасному застосуванні флуконазолу (200 мг на добу) та целекоксибу (200 мг) Сmах та АUС целекоксибу підвищувалися на 68 % та 134 % відповідно. При одночасному застосуванні целекоксибу та флуконазолу може бути необхідним зменшення дози целекоксибу вдвічі.Циклофосфамід: одночасне застосування циклофосфаміду та флуконазолу призводить до підвищення рівня білірубіну та креатиніну в сироватці крові. Ці препарати можна застосовувати одночасно, зважаючи на ризик підвищення концентрації білірубіну та креатиніну в сироватці крові.Фентаніл: повідомлялося про один летальний випадок інтоксикації фентанілом у наслідок можливої взаємодії фентанілу та флуконазолу. Флуконазол значно уповільнював елімінацію фентанілу. Підвищення концентрації фентанілу може призвести до пригнічення дихання, тому слід ретельно контролювати стан пацієнта. Може бути необхідною корекція дози фентанілу.Інгібітори ГМГ-КоА-редуктази: сумісне застосування флуконазолу та інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, що метаболізуються СYРЗА4 (аторвастатин та симвастатин), або інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, що метаболізуються СYР2С9 (флувастатин), підвищує ризик розвитку міопатії та рабдоміолізу. У разі необхідності одночасного застосування цих препаратів слід ретельно спостерігати за пацієнтом щодо виникнення симптомів міопатії та рабдоміолізу і проводити моніторинг рівня креатинкінази. У випадку значного підвищення рівня креатинкіази, а також при діагностуванні або підозрі на міопатію/рабдоміоліз застосування інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази слід припинити.Імуносупресори (наприклад циклоспорин, еверолімус, сиролімус і такролімус). Циклоспорин: флуконазол значно підвищує концентрацію та АUС циклоспорину. При одночасному застосуванні флуконазолу у дозі 200 мг/добу та циклоспорину у дозі 2,7 мг/кг/добу спостерігалося збільшення АUС циклоспорину у 1,8 раза. Ці препарати можна застосовувати одночасно за умови зменшення дози циклоспорину залежно від його концентрації.Еверолімус: хоча досліджень іп vitro та іп vivo не проводилося, флуконазол може підвищувати концентрацію еверолімусу в сироватці крові через пригнічення СYРЗА4. Сиролімус: флуконазол підвищує концентрацію сиролімусу у плазмі крові, ймовірно, шляхом пригнічення метаболізму сиролімусу ферментом СYРЗА4 та Р-глікопротеїном. Ці препарати можна застосовувати одночасно за умови коригування дози сиролімусу залежно від рівня концентрації та ефектів препарату.Такролімус: флуконазол може підвищувати концентрації такролімусу в сироватці крові до 5 разів при його пероральному застосуванні через пригнічення метаболізму такролімусу ферментом СYРЗА4 у кишечнику. При внутрішньовенному застосуванні такролімусу не спостерігалося значних змін фармакокінетики. Підвищені рівні такролімусу асоціюються із нефротоксичністю. Дозу такролімусу для перорального застосування слід знижувати залежно від концентрації такролімусу.Лозартан: флуконазол пригнічує метаболізм лозартану до його активного метаболіту (Е-31 74), що обумовлює більшу частину антагонізму до рецепторів ангіотензину II під час застосування лозартану. Рекомендовано здійснювати постійний моніторинг артеріального тиску у пацієнтів.Метадон: флуконазол може підвищувати концентрацію метадону у сироватці крові. При одночасному застосуванні метадону та флуконазолу може бути необхідним коригування дози метадону.Нестероїдні протизапальні препарати: при одночасному застосуванні з флуконазолом Сmax та АUС флурбіпрофену підвищувалися на 23 % та 81 % відповідно порівняно з відповідними показниками при застосуванні тільки флурбіпрофену. Аналогічно при одночасному застосуванні флуконазолу з рацемічним ібупрофеном (400 мг) Сmax та АUС фармакологічно активного ізомеру S-(+)-ібупрофену підвищувалися на 15 % та 82 % відповідно порівняно з відповідними показниками при застосуванні тільки рацемічного ібупрофену.Флуконазол потенційно здатний підвищувати системну експозицію інших НПЗП, що метаболізуються СYР2С9 (наприклад напроксену, лорноксикаму, мелоксикаму, диклофенаку). Рекомендовано періодично здійснювати моніторинг побічних реакцій та токсичних проявів, пов'язаних із НПЗП. Може знадобитися коригування дози НПЗП. Фенітоїн: флуконазол пригнічує метаболізм фенітоїну у печінці. Одночасне багаторазове застосування 200 мг флуконазолу та 250 мг фенітоїну внутрішньовенно призводить до підвищення АUС24 фенітоїну на 75 % та Cmin на 128 %. При одночасному застосуванні цих лікарських засобів слід проводити моніторинг концентрації фенітоїну у сироватці крові для уникнення розвитку токсичної дії фенітоїну.Преднізон: повідомлялося про випадок, коли у пацієнта після трансплантації печінки на тлі застосування преднізону розвинулася гостра недостатність кори надниркових залоз, що виникла після припинення тримісячного курсу терапії флуконазолом. Припинення застосування флуконазолу, ймовірно, спричинило посилення активності СYРЗА4, що призвело до прискорення метаболізму преднізону. Слід ретельно стежити за пацієнтами, які протягом тривалого часу одночасно застосовують флуконазол та преднізон, з метою попередження розвитку недостатності кори надниркових залоз після припинення застосування флуконазолу.Рифабутин: флуконазол підвищує концентрацію рифабутину в сироватці крові, що призводить до збільшення АUС рифабутину до 80 %. При одночасному застосуванні флуконазолу та рифабутину повідомлялося про випадки розвиткуувеїту. При застосуванні такої комбінації лікарських засобів слід брати до уваги симптоми токсичної дії рифабутину.Саквінавір: флуконазол підвищує АUС та Сmах саквінавіру приблизно на 50 % та 55 % відповідно через пригнічення метаболізму саквінавіру у печінці ферментом СYРЗА4 та через інгібування Р-глікопротеїну. Взаємодії між флуконазолом та саквінавіром/ ритонавіром не досліджувалися, тому вони можуть бути більш вираженими. Може бути необхідним коригування дози саквінавіру.Похідні сульфонілсечовини: при одночасному застосуванні флуконазол пролонгує період напіввиведення пероральних похідних сульфонілсечовини (хлорпропаміду, глібенкламіду, гліпізиду та толбутаміду) при їх застосуванні здоровим добровольцям. Рекомендується проводити частий контроль цукру в крові та відповідним чином знижувати дозу похідних сульфонілсечовини при одночасному застосуванні із флуконазолом.Теофілін: у дослідженні взаємодії препаратів застосування флуконазолу по 200 мг протягом 14 днів призвело до зниження середнього кліренсу теофіліну у плазмі крові на 18 %. За пацієнтами, які застосовують теофілін у високих дозах або які мають підвищений ризик розвитку токсичних проявів теофіліну з інших причин, слід встановити нагляд щодо виявлення ознак розвитку токсичної дії теофіліну. Терапію слід змінити при появі ознак токсичності.Алкалоїди барвінку: флуконазол, імовірно, через інгібування СYРЗА4 може спричиняти підвищення концентрації алкалоїдів барвінку у плазмі крові (наприклад вінкристину та вінбластину), що призводить до розвитку нейротоксичних ефектів.Вітамін А: повідомлялося, що у пацієнта, який одночасно застосовував трансретиноєву кислоту (кислотна форма вітаміну А) та флуконазол, спостерігалися побічні реакції з боку ЦНС у формі псевдотумору головного мозку, що зник після відміни флуконазолу. Ці лікарські засоби можна застосовувати одночасно, але слід пам'ятати про ризик виникнення побічних реакцій з боку ЦНС.Вориконазол (інгібітор СYР2С9 та СYРЗА4): одночасне застосування вориконазолу перорально (по 400 мг кожні 12 годин протягом 1 дня, потім по 200 мг кожні 12 годин протягом 2,5 дня) та флуконазолу перорально (400 мг в перший день, потім по 200 мг кожні 24 години протягом 4 днів) призвело до підвищення Сmax та АUСτ вориконазолу в середньому до 57 % (90 % ДІ: 20 %, 107 %) та 79 % (90 % ДІ: 40 %, 128 %) відповідно. Невідомо, чи призводить зниження дози та/або частоти застосування вориконазолу або флуконазолу до усунення такого ефекту. При застосуванні вориконазолу після флуконазолу слід проводити спостереження щодо розвитку побічних ефектів, асоційованих із вориконазолом.Зидовудин: флуконазол підвищує Сmах та АUС зидовудину на 84 % та 74 % відповідно, що зумовлено зниженням кліренсу зидовудину приблизно на 45 % при його пероральному застосуванні. Період напіввиведення зидовудину був також подовжений приблизно на 128 % після застосування комбінації флуконазолу та зидовудину. Якщо застосовується така комбінація лікарських засобів, слід спостерігати за станом пацієнта щодо розвитку побічних реакцій, пов'язаних із застосуванням зидовудину. Можна розглянути доцільність зниження дози зидовудину.Азитроміцин: жодних значущих фармакокінетичних взаємодій виявлено не було.Пероральні контрацептиви: при застосуванні флуконазолу у дозі 50 мг впливу на рівень гормонів не було, тоді як при застосуванні флуконазолу у дозі 200 мг на добу спостерігалося збільшення AUC етинілестрадіолу на 40 % та левоноргестрелу – на 24 %. Це свідчить про те, що багаторазове застосування флуконазолу у зазначених дозах навряд чи може впливати на ефективність комбінованого перорального контрацептива. Фармакологічні властивості.Фармакодинаміка.Механізм дії.Флуконазол, протигрибковий засіб класу триазолів – потужний та селективний інгібітор грибкових ферментів, необхідних для синтезу ергостеролу. Первинним механізмом його дії є пригнічення грибкового 14 альфа-ланостерол-деметилювання, опосередкованого цитохромом Р450, що є невід'ємним етапом біосинтезу грибкового ергостеролу. Акумуляція 14 альфа-метил-стеролів корелює з подальшою втратою ергостеролу мембраною грибкової клітини та може відповідати за протигрибкову активність флуконазолу. Флуконазол є більш селективним до грибкових ферментів цитохрому Р450, ніж до різноманітних систем ферментів цитохрому Р450 ссавців.Застосування флуконазолу у дозі 50 мг на добу протягом 28 днів не впливає на рівень тестостерону у плазмі крові у чоловіків або на рівень ендогенних стероїдів у жінок репродуктивного віку. Флуконазол у дозі 200-400 мг на добу не виявляє клінічно значущого впливу на рівень ендогенних стероїдів чи на відповідь на стимуляцію АКТГ у здорових добровольців чоловічої статі.Дослідження взаємодії з антипірином продемонструвало, що застосування 50 мг флуконазолу разово чи багаторазово не впливає на метаболізм антипірину.Чутливість in vitro.Флуконазол in vitro демонструє протигрибкову активність стосовно видів Сапdida, що зустрічаються найчастіше (включаючи С.аlbicans, С.раrapsilosis, С.tropicalis). С.glabrata демонструє широкий діапазон чутливості до флуконазолу, тоді як С.krusei є до нього резистентною.Також флуконазол in vitro демонструє активність як проти Сrурtococcus neoformans та Сrурtococcus gattii, так і проти ендемічних пліснявих грибів Вlastomices dermatitidis, Соссіdioides іmmіtis, Histoplasma capsulatum та Раrасоссіdioidesbrasiliensis.Механізм резистентності.Мікроорганізми роду Сапdida демонструють численні механізми резистентності до азольних протигрибкових засобів. Флуконазол демонструє високу мінімальну інгібуючу концентрацію проти штамів грибів, які мають один або більше механізмів резистентності, що негативно впливає на ефективність іп vivo та в клінічній практиці. Повідомлялося про випадки розвитку суперінфекції Сапdida spp., іншими ніж С. Аlbicans видами, що часто є нечутливими до флуконазолу (наприклад Сапdida krusei). Для лікування таких випадків слід застосовувати альтернативні протигрибкові засоби. Фармакокінетика.Фармакокінетичні властивості флуконазолу є подібними при внутрішньовенному і пероральному застосуванні.Абсорбція.Флуконазол добре всмоктується при пероральному застосуванні, а рівень препарату у плазмі крові і системна біодоступність перевищують 90 % рівня флуконазолу у плазмі крові, що досягається при внутрішньовенному введенні препарату. Одночасне вживання їжі не впливає на всмоктування препарату при його пероральному застосуванні. Пікова концентрація у плазмі крові досягається через 0,5-1,5 години після прийому препарату. Концентрація препарату у плазмі крові пропорційна до дози. Рівноважна концентрація на рівні 90 % досягається на другий день лікування при застосуванні у перший день навантажувальної дози, що вдвічі перевищує звичайну добову дозу.Розподіл.Об'єм розподілу приблизно дорівнює загальному вмісту рідини в організмі. Зв'язування з білками плазми крові низьке (11-12 %).Флуконазол добре проникає в усі досліджувані рідини організму. Рівень флуконазолу у слині та мокротинні є подібним до концентрації препарату у плазмі крові. У пацієнтів, хворих на грибковий менінгіт, рівень флуконазолу у спинномозковій рідині досягає 80 % концентрації у плазмі крові.Високі концентрації флуконазолу у шкірі, що перевищують сироваткові, досягаються у роговому шарі, епідермісі, дермі та поті. Флуконазол накопичується у роговому шарі. При застосуванні дози 50 мг 1 раз на добу концентрація флуконазолу після 12 днів лікування становила 73 мкг/г, а через 7 днів після завершення лікування концентрація все ще становила 5,8 мкг/г. При застосуванні дози 150 мг 1 раз на тиждень концентрація флуконазолу на 7 день лікування становила 23,4 мкг/г; через 7 днів після застосування наступної дози концентрація все ще становила 7,1 мкг/г.Концентрація флуконазолу в нігтях після 4 місяців застосування 150 мг 1 раз на тиждень становила 4,05 мкг/г у здорових добровольців та 1,8 мкг/г при захворюваннях нігтів; флуконазол визначався у зразках нігтів через 6 місяців після завершення терапії.Біотрансформація.Флуконазол метаболізується незначною мірою. При введенні дози, міченої радіоактивними ізотопами, лише 11 % флуконазолу екскретується з сечею у зміненому вигляді. Флуконазол є селективним інгібітором ізоферментів СYР2С9 та СYРЗА4, а також інгібітором ізоферменту СYР2С19.Екскреція.Період напіввиведення флуконазолу з плазми крові становить близько 30 годин. Більша частина препарату виводиться нирками, причому 80 % введеної дози виявляється у сечі в незміненому стані. Кліренс флуконазолу пропорційний до кліренсу креатиніну. Циркулюючих метаболітів не виявлено.Тривалий період напіввиведення препарату з плазми крові дає можливість разового застосування препарату при вагінальному кандидозі, а також застосування препарату 1 раз на тиждень при інших показаннях.Ниркова недостатність.У пацієнтів із нирковою недостатністю тяжкого ступеня (швидкість клубочкової фільтрації < 20 мл/хв) період напіввиведення збільшується з 30 годин до 98 годин. Тому цій категорії пацієнтів необхідно знизити дозу флуконазолу. Флуконазол видаляється шляхом гемодіалізу, та меншою мірою – шляхом інтраперитонеального діалізу. Сеанс гемодіалізу тривалістю 3 години знижує рівень флуконазолу у плазмі крові приблизно на 50 %. Пацієнти літнього віку.Зміни фармакокінетики у пацієнтів літнього віку очевидно залежать від параметрів функцій нирок. Фармацевтичні характеристики.Основні фізико-хімічні властивості: тверда желатинова капсула, розмір № 3, бірюзово-білого кольору, яка містить білого або майже білого кольору порошок. Термін придатності. 3 роки. Умови зберігання.Зберігати при температурі не вище 25 ºС у захищеному від світла місці, недоступному для дітей. Упаковка.По 50 мг у капсулі, по 14 капсул у блістерах, по 1 блістеру у картонній коробці. Категорія відпуску. За рецептом. Виробник.Ейджис Лтд/AEGIS LTD Місцезнаходження.Ергатес Індастріал Ареа, П.О. Бокс 28629, 2081, Нікосія, Кіпр/Ergates Industrial Area, P.O. Box 28629, 2081, Nicosia, Cyprus.