ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування лікарського засобу
КЕППРА®
(Keppra®)
Склад:
діюча речовина:levetiracetam;
1 мл розчину містить леветирацетаму 100 мг;
допоміжні речовини: кислота лимонна моногідрат, амонію гліциризинат, натрію цитрат, метилпарабен (Е 218), пропілпарабен(Е 216), гліцерин 85% (Е422), мальтитрідкий (Е965), калію ацесульфам (Е 950), смакова добавка виноградна Firmenich 501040A, вода очищена.
Лікарська форма. Розчин оральний.
Основні фізико-хімічні властивості: прозорарідина.
Фармакотерапевтична група.Протиепілептичні засоби. Леветирацетам.
Код ATХN03A Х14.
Фармакологічні властивості.
Фармакодинаміка.
Леветирацетам є похідним піролідону (S-енантіомер альфа-етил-2-оксо-1-піролідин-ацетаміду), за хімічною структурою відрізняється від відомих протиепілептичних лікарських засобів.
Механізм дії леветирацетаму недостатньо вивчений, але встановлено, що він відрізняється від механізму дії відомих протиепілептичних препаратів. На підставі проведених досліджень invitro і invivo припускають, що леветирацетам не змінює основні характеристики нервової клітини і нормальну нейротрансмісію. Дослідження іnvitro показали, що леветирацетам впливає на внутрішньонейрональні рівні Са2+ шляхом часткового пригнічення току через Са2+ канали N-типу та зниження вивільнення Ca2+ з інтранейрональних депо. Він також частково нівелює пригнічення ГАМК- та гліцин-регульованого струму, зумовлене дією цинку та β-карболінами. Крім того, у ході досліджень invitroлеветирацетам зв'язувався зі специфічними ділянками у тканинах мозку гризунів. Місцем зв'язування є білок синаптичних везикул 2А, що бере участь у злитті везикул та вивільненні нейротрансмітерів. Спорідненість леветирацетаму та відповідних аналогів до білка синаптичних везикул 2А корелювала із потужністю їх протисудомної дії у моделях аудіогенної епілепсії у мишей. Ці результати дають змогу припустити, що взаємодія між леветирацетамом та білком синаптичних везикул 2А може частково пояснювати механізм протиепілептичної дії препарату.
Леветирацетам забезпечує захист від судом у широкому спектрі моделей парціальних та первинногенералізованих нападів у тварин, не спричиняючи просудомного ефекту. Основний метаболіт неактивний.
Активність препарату підтверджена щодо як фокальних, так і генералізованих епілептичних нападів (епілептиформні прояви/фотопароксизмальна реакція).
Фармакокінетика.
Леветирацетам характеризується високою розчинністю та проникністю. Фармакокінетика носить лінійний характер, не залежить від часу та характеризується низькою між- та інтрасуб'єктною мінливістю. Після повторного застосування препарату кліренс не змінюється. Ознак впливу статі, раси чи циркадного ритму на фармакокінетику не відзначалося. Профіль фармакокінетики був подібним у здорових добровольців та хворих на епілепсію.
Завдяки повному та лінійному всмоктуванню рівні препарату у плазмі можна передбачити, виходячи з пероральної дози леветирацетаму, вираженої у мг/кг маси тіла. Тому моніторувати плазмові рівні леветирацетаму немає потреби.
У дорослих та дітей відзначалася значна кореляція між концентрацією препарату у слині та плазмі (співвідношення концентрацій у слині/плазмі коливалося від 1 до 1,7 для таблеток та через 4 години після прийому орального розчину).
Дорослі та підлітки
Всмоктування.
Леветирацетам швидко всмоктується після перорального застосування. Абсолютна пероральна біодоступність близька до 100 %. Пікові концентрації у плазмі крові (Cmax) досягаються через 1,3 години після прийому препарату. Рівноважний стан досягається через 2 дні застосування препарату двічі на добу. Пікові концентрації (Cmax) зазвичай становлять 31 та 43 мкг/мл після разової дози 1000 мг та повторної дози 1000 мг двічі на день відповідно. Ступінь всмоктування не залежить від дози та не змінюється під дією їжі.
Розподіл.
Даних щодо розподілу препарату у тканинах людини немає. Ні леветирацетам, ні його основний метаболіт значним чином не зв'язуються з білками плазми крові (
Спосіб застосування та дози.
Препарат застосовувати внутрішньо, незалежно від прийому їжі. Розчин оральний можна приймати безпосередньо або після розведення у склянці води. Добову дозу розподіляти на два однакових прийоми.
Монотерапія
Монотерапію у дорослих і підлітків віком від 16 років варто починати з дози 500 мг (по 250 мг х 2 рази на добу). Через 2 тижні дозу можна збільшити до початкової терапевтичної – 1000 мг (по 500 мг х 2 рази на добу). У подальшому дозу можна збільшувати на 250 мг двічі на добу кожні два тижні залежно від клінічної відповіді. Максимальна добова доза становить 3000 мг (1500 мг х 2 рази на добу).
Додаткова терапія
Лікар повинен призначити найбільш відповідну лікарську форму, спосіб застосування та кількість прийомів препарату залежно від маси тіла та дози.
Дорослі та підлітки (12-17 років) з масою тіла від 50 кг
Початкова терапевтична доза становить 1000 мг/добу (по 500 мг х 2 рази на добу). З цієї дози можна починати у перший день лікування.
Залежно від клінічної відповіді та переносимості добову дозу можна збільшити до 3000 мг/добу. Дозу можна збільшувати чи зменшувати на 1000 мг/добу кожні 2-4 тижні.
Немовлята віком 6-23 місяці, діти (2-11 років) та підлітки (12-17 років) з масою тіла менше 50 кг
Початкова терапевтична доза становить 10 мг/кг двічі на добу.
Залежно від клінічної відповіді та переносимості дозу можна збільшувати до 30 мг/кг двічі на добу. Дозу не можна збільшувати чи зменшувати більше ніж на 10 мг/кг двічі на добу кожні два тижні. Слід застосовувати найменшу ефективну дозу.
Дітям з масою тіла 50 кг та більше застосовувати ті самі дози, що і дорослим.
Рекомендовані дози для немовлят віком від 6 місяців, дітей та підлітків:
Маса тіла
Початкова доза – 10 мг/кг двічі на добу
Максимальна доза – 30 мг/кг
двічі на добу
6 кг
60 мг двічі на добу
180 мг двічі на добу
10 кг
100 мг двічі на добу
300 мг двічі на добу
15 кг
150 мг двічі на добу
450 мг двічі на добу
20 кг
200 мг двічі на добу
600 мг двічі на добу
25 кг
250 мг двічі на добу
750 мг двічі на добу
Від 50 кг
500 мг двічі на добу
1500 мг двічі на добу
Немовлята віком від 1 до
Потім CLcrвідкоригувати відповідно до площі поверхні тіла (ППТ), як показано далі:
Для підлітків молодшого віку, дітей та немовлят застосовувати таку формулу (формула Шварца):
у доношених немовлят віком до 1 року ks= 0,45; у дітей віком до 13 років та підлітків-дівчатокks= 0,55; у підлітків-хлопців ks= 0,7.
Рекомендації щодо корекції дози для дорослих пацієнтів та підлітків з масою тіла 50 кг та більше із порушенням функції нирок.
Ступінь тяжкості ниркової недостатності
Кліренс креатиніну, (мл/хв/1,73 м2)
Режим дозування
Нормальна функція нирок
>80
від 500 до 1500 мг 2 рази на добу
Легкий ступінь
50-79
від 500 до 1000 мг 2 рази на добу
Середній ступінь
30-49
від 250 до 750 мг 2 рази на добу
Тяжкий ступінь
80
7-21мг/кг
(0,07-0,21 мл/кг) двічі на добу
10-30 мг/кг (0,1-0,3 мл/кг) двічі на добу
Легкий ступінь
50-79
7-14 мг/кг
(0,07-0,14 мл/кг) двічі на добу
10-20 мг/кг (0,1-0,2 мл/кг) двічі на добу
Середній ступінь
30-49
3,5-10,5 мг/кг
(0,035-0,105 мл/кг) двічі на добу
5-15 мг/кг (0,05-0,15 мл/кг) двічі на добу
Тяжкий ступінь
3,5-7 мг/кг
(0,035-0,07 мл/кг) двічі на добу
5-10 мг/кг (0,05-0,1 мл/кг) двічі на добу
Термінальна стадія (пацієнти, які перебувають на діалізі)
--
7-14 мг/кг
(0,07-0,14 мл/кг) один раз на добу (1) (3)
10-20 мг/кг (0,1-0,2 мл/кг) один раз на добу (2) (4)
(1)У перший день лікування рекомендується застосувати навантажувальну дозу леветирацетаму 10,5 мг/кг (0,105 мл/кг).
(2)У перший день лікування рекомендується застосувати навантажувальну дозу леветирацетаму 15 мг/кг (0,15 мл/кг).
(3) Після діалізу рекомендується застосувати додаткову дозу 3,5-7 мг/кг (0,035-0,07 мл/кг).
(4) Після діалізу рекомендується застосувати додаткову дозу 5-10 мг/кг (0,05-0,1 мл/кг).
Пацієнти з порушенням функції печінки
Корекція дози не потрібна для пацієнтів зі слабким та помірним порушенням функції печінки. У пацієнтів із тяжкими порушеннями функції печінки кліренс креатиніну може не повною мірою відображати ступінь ниркової недостатності. Тому пацієнтам із кліренсом креатиніну
Метод застосування розчину орального
Дозування здійснювати за допомогою мірного шприца|шприц-машини|, що додається в упаковці.
Шприци|шприц-машини| номінальної ємкості|місткості|:
· 10 мл (відповідає 1000 мг леветирацетаму) з поділкою 0,25 мл (відповідає 25 мг) для дітей віком від 4 років,підлітків і дорослих;
· 3 мл| (відповідає 300 мг|міліграм-еквівалентів|) з|із| поділкою 0,1 мл| (відповідає 10 мг|міліграм-еквівалентів|) для немовлят і дітей молодшого віку від 6 місяців до · 1 мл (відповідає 100 мг) з поділкою 0,05 мл (відповідає 5 мг) для немовлят віком від 1 до · відкрити|відчиняти| флакон, натиснувши|натискувати| на ковпачок і повернувши|обернути| його проти|супроти| годинникової стрілки (рис.1);
· вставити перехідник для шприца|шприц-машини| у шийку флакона. Переконатися в тому, що він надійно закріплений, після чого вставити шприц|шприц-машину| у перехідник (рис.2);
· перевернути|перевертати| флакон дном догори (рис.3);
· набрати у шприц|шприц-машину| невелику кількість розчину, потягнувши поршень вниз (рис.4), потім натиснути на поршень, щоб|аби| видалити|знищувати| бульбашки повітря (рис.5);
· наповнити шприц|шприц-машину| розчином, потягнувши поршень до відмітки, що відповідає необхідній кількості мл розчину, призначеній лікарем|лікаркою| (рис.6);
· перевернути|перевертати| флакон дном донизу. Вийняти шприц|шприц-машину| з|із| перехідника;
· ввести|запроваджувати| вміст шприца|шприц-машини| у склянку з|із| водою або пляшку для годування, натиснувши|натискувати| на поршень до упору (рис.7);
· випити повністю|цілком| вміст склянки;|склянки|
· промити шприц|шприц-машину| водою (рис.8);
· закрити флакон пластиковим ковпачком.
Діти.
Кеппра®, розчин для орального застосування можна призначати дітям від 1 місяця до 6 років. Лікар проводить підбір оптимальної лікарської форми, сили дії залежно від віку, маси тіла та дози.Препарат не рекомендований для застосування дітям віком до 1 місяця у зв’язку з відсутністю даних щодо безпеки та ефективності препарату. Необхідно мати на увазі, що не можна застосовувати препарат у формі таблеток для початкового лікування дітей з масою тіла нижче 25 кг у випадках призначення високих доз; у пацієнтів, які не можуть ковтати таблетки; для застосування у дозах, нижче 250 мг; у таких випадках необхідно застосовувати у формі розчину для перорального застосування.
Безпека та застосування препарату у якості монотерапії для дітей та підлітків до 16 років не встановлена.
Передозування.Симптоми. Сонливість, збудження, агресія, пригнічення дихання, пригнічення свідомості, кома.
Лікування: У випадку гострого передозування необхідно промивати шлунок або викликати блювання. Спеціального антидоту немає. При необхідності проводити симптоматичне лікування, у т.ч. з використанням гемодіалізу (виводиться до 60 %леветирацетаму та 74 % первинного метаболіту).
Побічні реакції.
Загальна інформація з безпеки.
Профільпобічнихявищ, що наводиться, ґрунтуєтьсяна узагальнюючому аналізіплацебо-контрольованих клінічних випробуваннях, у яких загалом взяли участь 3416пацієнтів, які отримувалилеветирацетам.Ці данідоповнюються використаннямлеветирацетамуу відповіднихрозширенихвідкритихдослідженнях, атакожпост-маркетинговимдосвідом.Найчастішеповідомлялосяпро такі побічні реакції якназофарингіт, сонливість, головний біль, втомаі запаморочення.Профільбезпекилеветирацетамуяк правило, схожий завіковими групами(дорослі і діти) щодо встановлених показань епілепсії.
Діти
Дослідження впедіатричній практиці(пацієнти віком від 1місяця до 4років) з парціальними судомниминападамипоказало, що21,7%пацієнтіву групі, яка застосовувала КеппруÒ, оральний розчині7,1%пацієнтівугрупіплацебо зазнавали небажаних ефектів. Ніякихсерйозних небажаних ефектів не було відзначеновпацієнтів у групі КеппраÒі групіплацебо. Під часдовгостроковогоподальшогодослідження найбільшчастими побічними ефектами,пов'язаними з леветирацетамом, в групі дітей від 1 місяця до 4 років булидратівливість(7,9%), судоми(7,2%), сонливість(6,6%), психомоторна гіперактивність(3,3%), порушення сну (3,3%)іагресія(3,3%).
Подвійні сліпі, плацебо-контрольовані дослідження з безпеки у педіатричній практиці оцінили когнітивні і нейропсихологічні наслідки леветирацетаму у дітей від 4 до 16 років з первинними парціальними судомними нападами. Встановлено, що препарат не відрізняється від плацебо стосовно зміни рівня уваги й пам’яті на тлі загальної оцінки популяції, відповідно до протоколу.
Результати, пов'язані з поведінковими та емоційними функціями показали деяке посилення у пацієнтів, які застосовували леветирацетам,агресивної поведінки, що визначалось стандартизовано, з використанням відвалідованихзасобів (CBCL - Achenbach Контрольний список дитячої поведінки). Однак ті, хто приймав препарат у довгострокових відкритих дослідженнях, не відзначали погіршення в їх поведінкових і емоційних функціях, зокрема показники агресивної поведінки були не гірші ніж базові.
Таблиця з переліком побічних реакцій.
Побічніреакції, про якіповідомлялося уклінічнихдослідженнях (стосовно дорослих, підлітків, дітей і немовлят віком від1місяця) і протягомпост-маркетингового періоду, перерахованів наступній таблиці по системі Класифікації Органів і Систем з визначенням їх частоти. Частотавизначається таким чином:дужечасто(≥ 1/10); часто(≥ 1/100 до