ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування препарату
КСАЛКОРІ
(XALKORI®)
Склад:
діюча речовина: кризотиніб;
1 капсула містить 200 мг або 250 мг кризотинібу;
допоміжні речовини: кремнію діоксид колоїдний безводний, целюлоза мікрокристалічна, кальцію фосфат двоосновний безводний, натрію крохмальгліколят (Тип А), магнію стеарат, желатин, титану діоксид (Е171), заліза оксид червоний (Е172), шелак, пропіленгліколь, аміаку розчин концентрований, калію гідроксид, заліза оксид чорний (Е 172).
Лікарська форма. Капсули.
Основні фізико-хімічні властивості:
капсули 200 мг:
непрозорого білого/непрозорого рожевого кольору, тверді желатинові капсули розміру 1, що містять порошок від білого до блідо-жовтого кольору. Дизайн друкованого тексту (логотипу): корпус капсули: CRZ 200, ковпачок капсули: Pfizer; колір чорнил: чорний;
капсули 250 мг:
непрозорого рожевого кольору, тверді желатинові капсули розміру 0, що містять порошок від білого до блідо-жовтого кольору. Дизайн друкованого тексту (логотипу): корпус капсули: CRZ 250, ковпачок капсули: Pfizer; колір чорнил: чорний.
Фармакотерапевтична група.
Антинеопластичні засоби – інгібітори протеїнкінази. Код АТХ L01XE16
Фармакологічні властивості
Фармакодинаміка.
Кризотиніб є інгібітором рецепторів тирозинкінази, у тому числі кінази апластичної лімфоми (ALK), рецептора фактора росту гепатоцитів (HGFR, c-Met) та «нантського» рецептора (Recepteur d'Origine Nantais, RON). У гені ALK можливі транслокації, що призводять до експресії онкогенних химерних білків. Утворення химерних білків ALK призводить до активації та порушення регуляції експресії та сигналів гена, що може сприяти посиленій проліферації та виживаності клітин у пухлинах, здатних до виділення цих химерних білків. Дослідження на клітинах з використанням ліній пухлинних клітин показали, що кризотиніб здійснює, залежно від концентрації, пригнічення процесів фосфорилювання ALK та c-Met.
Фармакокінетика.
Поглинання
Середній час досягнення пікової концентрації кризотинібу після перорального прийому разової дози та абсорбції препарату дорівнює 4 – 6 годинам. Рівноважний стан наставав на
15 день прийому кризотинібу у дозуванні 250 мг двічі на добу та зберігався стабільним. Медіанна норма накопичення при цьому дорівнювала 4,8. У діапазоні доз 200 – 300 мг двічі на добу системна експозиція у рівноважному стані (Cmin та AUC) зростала більш ніж пропорційно до зростання дози.
Після перорального прийому разової дози 250 мг середня абсолютна біодоступність кризотинібу складала 43% (діапазон від 32% до 66%).
Збагачена жирами їжа знижувала AUCinf та Cmax кризотинібу приблизно на 14%. Ксалкорі можна приймати як з їжею, так і незалежно від прийому їжі (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).
Розподіл
Геометричний середній об'єм розподілу (Vss) кризотинібу після внутрішньовенного введення дози 50 мг становив 1,772 л, що свідчить про інтенсивний розподіл препарату в тканинах з плазми крові.
Зв'язування кризотинібу з білками плазми крові людини in vitro становить 91% незалежно від концентрації препарату. Дослідження in vitro свідчать, що кризотиніб є субстратом
P-глікопротеїну. Співвідношення концентрацій препарату у крові та плазмі дорівнює
приблизно 1.
Метаболізм
Дослідження in vitro показали, що кризотиніб зазнає метаболічних перетворень переважно під впливом CYP3A4/5. Первинні шляхи метаболічних перетворень у людини – це окислення піперидинового кільця з утворенням лактаму кризотинібу та О-деалкілювання з подальшою кон'югацією О-деалкільованих метаболітів у фазі 2.
Дослідження in vitro з використанням мікросом печінки людини показали, що кризотиніб виступає інгібітором CYP3A зі змінною у часі активністю.
Виведення
Середній термінальний період напіввиведення кризотинібу, після прийому разової дози, становив 42 години.
Після введення разової дози 250 мг радіоактивно міченого кризотинібу здоровим добровольцям 63% та 22% отриманої дози радіоактивності виводилось із випорожненнями та сечею відповідно. Незмінений кризотиніб забезпечував 53% та 2,3% отриманої дози у випорожненнях та сечі відповідно.
Середній уявний кліренс (CL/F) кризотинібу у рівноважному стані після прийому 250 мг двічі на добу (60 л/год) був нижче порівняно зі значенням CL/F після перорального прийому разової дози 250 мг (100 л/год). Ймовірно, що це пояснюється аутопригніченням активності CYP3A кризотинібом після багатократного прийому.
Фармакокінетика у особливих груп пацієнтів
Порушення функцій печінки. Оскільки кризотініб зазнає інтенсивних метаболічних перетворень у печінці, порушення функцій цього органу, ймовірно, призведе до зростання концентрації кризотинібу у плазмі крові. Водночас застосування Ксалкорі для лікування пацієнтів з порушеннями функції печінки не досліджували. До участі у клінічних дослідженнях не допускали пацієнтів з рівнями АЛТ або АСТ, які перевищували верхню межу норми більш ніж у 2,5 разу (або більш ніж у 5 разів, якщо таке підвищення обумовлене метастазами у печінку). Також з числа учасників дослідження виключали пацієнтів з підвищенням рівнів загального білірубіну, яке перевищувало верхню межу норми більш ніж у 1,5 разу (див. розділ «Особливі заходи безпеки»).
Порушення функції нирок. Спеціалізованих досліджень застосування Ксалкорі пацієнтам з порушеннями функцій нирок не проводили. У дослідженні Б мінімальні значення концентрації у рівноважному стані у пацієнтів з легкими (кліренс креатиніну (КлКр) 60 – 90 мл/хв, N = 47) та помірними (КлКр 30 – 60 мл/хв, N = 27) порушеннями функцій нирок не відрізнялись від аналогічних значень у пацієнтів з нормальною функцією нирок (КлКр > 90 мл/хв, N = 33). Дані про застосування препарату у лікуванні пацієнтів з тяжкими ураженнями нирок обмежені (N = 1), а відомості про лікування пацієнтів з термінальними ураженнями нирок відсутні (див. розділ «Особливі заходи безпеки»).
Етнічна приналежність. У пацієнтів-азіатів значення Cmax та AUCt кризотинібу у рівноважному стані після введення у дозі 250 мг двічі на день були у 1,57 та 1,5 разу більшими порівняно з відповідними значеннями, отриманими у пацієнтів інших етнічних груп.
Електрофізіологія серця
Потенційну здатність кризотінібу подовжувати інтервал QT оцінювали у всіх пацієнтів, які приймали Ксалкорі у дозі 250 мг двічі на день. Для оцінки впливу кризотинібу на тривалість інтервалу QT проводили реєстрацію ЕКГ у трьох повторах після прийому разової дози та після досягнення рівноважного стану.
За допомогою автоматизованого машинного аналізу ЕКГ було виявлено, що у 4 пацієнтів з 308 (1,3%) інтервал QTcF (інтервал QT, скоригований за методом Fridericia) дорівнював або перевищував 500 мс, а у 10 пацієнтів з 289 (3,5%) спостерігали подовження QTcF від вихідного рівня на 60 мс або більше. Фармакокінетичний/фармакодинамічний аналіз вказував на можливість залежного від концентрації подовження QTcF (див. розділ «Особливості застосування»).
Клінічні характеристики.
Показання.
Ксалкорі показаний для лікування пацієнтів з місцево поширеною чи метастатичною формою недрібноклітинного раку легенів, у яких виявлена патологічна експресія гена кінази анапластичної лімфоми (ALK).
Протипоказання.
Підвищена чутливість до кризотинібу або до будь-якого іншого компоненту препарата.
Особливі заходи безпеки.
Застосування особам похилого віку
Кількість учасників віком від 65 років у клінічних дослідженнях препарату Ксалкорі не була достатньою, щоб оцінити подібність чи відмінність реагування пацієнтів цієї вікової групи порівняно з більш молодими пацієнтами. Вік понад 65 років мали 19 із 136 учасників дослідження А (14%) та 16 із 119 (13%) учасників дослідження Б.
Порушення функцій печінки
Застосування препарату Ксалкорі для лікування пацієнтів з порушеннями функції печінки не досліджували. Оскільки кризотиніб зазнає інтенсивних метаболічних перетворень у печінці, порушення функцій цього органу, ймовірно, призведе до зростання концентрації кризотинібу у плазмі крові. До участі у клінічних дослідженнях не допускали пацієнтів з рівнями АСТ або АЛТ, які перевищували верхню межу норми більш ніж у 2,5 разу (або більш ніж у 5 разів, якщо таке підвищення обумовлене метастазами у печінці). Також з числа учасників дослідження виключали пацієнтів з підвищенням рівнів загального білірубіну, яке перевищувало верхню межу норми більш ніж у 1,5 разу. Таким чином, при лікуванні пацієнтів з порушеннями функцій печінки слід проявляти обережність (див. розділ «Фармакокінетика»).
Порушення функції нирок
Пацієнти з легкими порушеннями функцій нирок (кліренс креатиніну 60 – 90 мл/хв) та помірними (кліренс креатиніну 30 – 60 мл/хв) не потребують зниження початкової дози препарату, оскільки у дослідженні Б мінімальні значення концентрації у рівноважному стані у таких груп пацієнтів не відрізнялись від аналогічних значень у пацієнтів з нормальною функцією нирок (кліренс креатиніну > 90 мл/хв). Потребу у корекції початкової дози для пацієнтів з тяжкими порушеннями функції нирок встановити неможливо, оскільки клінічні та фармакокінетичні відомості були отримані лише щодо одного пацієнта з цієї групи. Крім того, немає даних про застосування цього препарату пацієнтам з термінальною стадією захворювання нирок. Таким чином, при лікуванні пацієнтів з тяжкими порушеннями функцій нирок (кліренс креатиніну
Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.
Лікарські препарати, що можуть підвищити концентрацію кризотинібу у плазмі крові
Комбіноване введення кризотинібу та потужних інгібіторів CYP3A4 підвищує концентрацію кризотинібу в плазмі крові (див. розділ «Фармакокінетика»). Не слід застосовувати одночасно з потужними інгібіторами CYP3A, серед яких атазанавір, кларитроміцин, індинавір, ітраконазол, кетоконазол, нефазодон, нелфінавір, ритонавір, саквінавір, телітроміцин, тролеандоміцин та вориконазол. Не слід вживати грейпфрути або грейпфрутовий сік, які також можуть підвищувати концентрацію кризотинібу в плазмі крові. Слід дотримуватись обережності при одночасному використанні препарату з помірними інгібіторами CYP3A.
Лікарські засоби, що можуть знизити концентрацію кризотинібу у плазмі крові
Комбіноване введення кризотинібу та потужних індукторів CYP3A знижує концентрацію кризотинібу в плазмі крові (див. розділ «Фармакокінетика»). Слід уникати одночасного застосування з потужними індукторами CYP3A, включаючи карбамазепін, фенобарбітал, фенітоїн, рифабутин, рифампін та препарати звіробою.
Лікарські засоби, концентрація яких у плазмі може змінитись під впливом кризотинібу
Кризотиніб пригнічує активність CYP3A як in vitro, так і in vivo (див. розділ «Фармакокінетика»). Може виникнути потреба у зниженні дози препаратів, метаболізм яких переважно здійснюється CYP3A, при одночасному їх використанні з кризотинібом.
Не слід призначати кризотиніб одночасно з субстратами CYP3A, які мають вузький діапазон терапевтичних показнь. Перелік таких препаратів включає альфентаніл, циклоспорин, дигідроерготамін, ерготамін, фентаніл, пімозид, хінідин, сиролімус та такролімус.
Комбіноване застосування кризотинібу із субстратами CYP3A
Кризотиніб пригнічує активність CYP3A як in vitro, так і in vivo. Комбіноване введення кризотинібу (250 мг двічі на добу протягом 28 днів) пацієнтам призводило до 3,7-кратного зростання геометричного середнього AUC мідазоламу порівняно із застосуванням мідазоламу у монотерапії. Це свідчить, що кризотиніб є помірним інгібітором CYP3A.
Одночасне застосування кризотинібу та інгібіторів CYP3A
Комбіноване пероральне застосування разової дози кризотинібу (150 мг) у комбінації з кетоконазолом (потужний інгібітор CYP3A) у дозі 200 мг двічі на добу призводило до підвищення рівнів системної експозиції кризотинібу. Значення AUCinf та Cmax при цьому були приблизно у 3,2 та 1,4 разу більшими за відповідні значення, отримані при застосуванні кризотинібу у монотерапії. Водночас, оцінку вираженості впливу інгібіторів CYP3A на експозицію кризотинібу у рівноважному стані не проводили.
Одночасне застосування кризотинібу та індукторів CYP3A
Комбіноване введення разової дози кризотинібу (250 мг) та потужного індуктора CYP3A, рифампіну (600 мг 1 р.д.), призводило до зниження AUCinf та Cmax на 82% та 69% відповідно порівняно із застосуванням кризотинібу у монотерапії. Водночас, оцінку впливу індукторів CYP3A на експозицію кризотінібу у рівноважному стані не проводили.
Одночасне застосування кризотинібу та антацидів
Розчинність кризотинібу у воді залежить від рівня рН: з підвищенням рівня рН розчинність знижується. Лікарські засоби, які підвищують рівень рН шлункового соку (наприклад, інгібітори протонної помпи, блокатори Н2 або антацидні препарати), можуть знижувати розчинність кризотинібу та, відповідно, його біодоступність. Проте спеціальних досліджень не проводили.
Одночасне застосування з іншими субстратами CYP
Дослідження in vitro показали, що малоймовірно, що обумовлене впливом кризотинібу пригнічення метаболізму субстратів CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 або CYP2D6 стане причиною клінічних взаємодій лікарських препаратів.
Дослідження in vitro на гепатоцитах людини показало малу ймовірність того, що обумовлене впливом кризотинібу індукування метаболізму речовин-субстратів CYP1A2 або CYP3A стане причиною клінічних взаємодій лікарських препаратів.
Одночасне застосування з субстратами транспортерів
Кризотиніб in vitro є інгібітором Р-глікопротеїну (Р-гп). Таким чином, кризотиніб потенційно здатен підвищувати концентрації субстратів Р-гп у плазмі крові, які застосовують одночасно з кризотинібом.
Кризотиніб у терапевтичних концентраціях in vitro не пригнічує активність накопичувальних транспортних білків OATP1B1 або OATP1B3 печінки людини. Таким чином, малоймовірно, що обумовлене впливом кризотинібу пригнічення поглинання субстратів цих транспортерів у печінці стане причиною клінічних взаємодій лікарських препаратів.
Особливості застосування.
Гепатотоксичність
Мали місце випадки гепатотоксичності, що обумовлена застосування препарату, з летальним наслідком. Такі випадки у клінічних дослідженнях виникали у менш ніж 1% пацієнтів, які отримували лікування препаратом Ксалкорі. У менш ніж 1% пацієнтів, що брали участь у клінічних дослідженнях, спостерігали одночасне підвищення АЛТ до значень, що більш ніж у 3 рази перевищували верхню межу норми, та білірубіну до рівнів, що більш ніж у
2 рази перевищували верхню межу норми. Рівні лужної фосфатази при цьому були нормальними. У 7% пацієнтів у дослідженні А та у 4% пацієнтів у дослідженні Б спостерігали підвищення АЛТ до значень, що більш ніж у 5 разів перевищували верхню межу норми. Ці зміни лабораторних показників зазвичай були безсимптомними та носили оборотний характер за умови тимчасового припинення лікування препаратом. Пацієнти зазвичай відновлювали лікування у меншій дозі та не відчували рецидивів. Проте 3 пацієнтам з дослідження А (2%) та 1 пацієнту з дослідження Б (менш за 1%) довелось остаточно відмінити лікування. Підвищення рівнів трансаміназ зазвичай мало місце протягом перших 2 місяців лікування. Показники функціональних проб печінки, включаючи рівні АЛТ та загального білірубіну, слід контролювати щомісяця. У пацієнтів з підвищенням рівнів трансаміназ тести для визначення рівнів трансаміназ, лужної фосфатази або загального білірубіну необхідно проводити частіше (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Побічні реакції»).
Пневмоніт
У клінічних дослідженнях Ксалкорі пов'язували з розвитком тяжких, небезпечних для життя або летальних випадків пневмоніту. Це захворювання виникало у 4 пацієнтів з 255, що брали участь у дослідженнях А та Б (1,6%). Всі випадки розвинулись протягом перших 2 місяців з моменту початку лікування. Слід контролювати стан пацієнтів з метою виявлення симптомів, що свідчать про розвиток пневмоніту. Якщо у пацієнтів виникає пов'язаний з лікуванням пневмоніт, слід виключити інші причини його виникнення та остаточно припинити лікування Ксалкорі (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).
Подовження інтервалу QT
Спостерігали подовження інтервалу QTc. Слід уникати застосування Ксалкорі для лікування пацієнтів з вродженим синдромом подовженого інтервалу QT. У пацієнтів із застійною серцевою недостатністю, брадіаритміями, порушеннями балансу електролітів або у пацієнтів, які приймають препарати, що подовжують інтервал QT, слід періодично перевіряти показники електрокардіографії (ЕКГ) та рівнів електролітів. Пацієнтам, у яких виникає подовження інтервалу QTc 4 ступеня, слід остаточно відмінити лікування препаратом Ксалкорі. Пацієнтіам з подовженням інтервалу QTc 3 ступеня потрібно призупинити лікування препаратом Ксалкорі, доки не буде досягнено одужання до 1 ступеню, потім відновити лікування у дозі 200 мг двічі на день. У випадку рецидивів подовження інтервалу QTc 3 ступеня слід призупинити лікування Ксалкорі, доки не буде досягнено одужання до 1 ступеня, потім відновити лікування у дозі
250 мг один раз на день. У разі подальших рецидивів подовження інтервалу QTc 3 ступеня слід остаточно відмінити лікування Ксалкорі (див. «Спосіб застосування та дози» та «Фармакокінетика»).
Тестування гена ALK
Для відбору пацієнтів, яким буде призначено лікування Ксалкорі, необхідно проводити виявлення ALK-позитивного НДКРЛ. Для виявлення необхідно використовувати затверджений FDA метод, призначений для такого тестування (див. розділ «Клінічні дослідження»).
Оцінку НДКРЛ на наявність ALK повинні проводити лабораторії, які довели свою кваліфікацію у проведенні досліджень за конкретною застосованою методикою. Неналежне проведення дослідження може дати ненадійні результати.
Застосування у період вагітності або годування груддю.
Класифікація щодо впливу на перебіг вагітності: категорія D (див. «Особливості застосування»).
Через особливості механізму дії Ксалкорі може спричиняти шкідливий вплив на плід у разі призначення цього препарату жінкам під час вагітності. Адекватних та добре контрольованих досліджень застосування Ксалкорі вагітним жінкам не проводилось. У доклінічних дослідженнях на щурах кризотиніб чинив ембріотоксичний та фетотоксичний вплив при рівнях експозиції, еквівалентних та більш значущих, порівняно з експозицією в організмі людини при застосуванні рекомендованих клінічних доз 250 мг двічі на день.
Слід рекомендувати жінкам репродуктивного віку уникати настання вагітності протягом лікування препаратом Ксалкорі. Людям, які приймають цей препарат (жінкам репродуктивного віку або партнерам таких жінок) необхідно використовувати належні засоби контрацепції протягом курсу лікування та щонайменше 90 днів після завершення лікування. Якщо цей препарат застосовують під час вагітності, або у разі настання вагітності у пацієнтки (або партнерки пацієнта) протягом лікування цим препаратом необхідно інформувати пацієнта або пацієнтку про потенційний ризик для плода.
На сьогоднішній день невідомо, чи виділяється препарат Ксалкорі у грудне молоко людини. У зв’язку з тим, що багато препаратів виводяться з грудним молоком людини, а під впливом препарату Ксалкорі в період годування груддю можливе виникнення серйозних небажаних реакцій у немовлят, слід прийняти рішення щодо припинення або годування груддю, або лікування препаратом, залежно від користі препарату для матері.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.
Дослідження впливу Ксалкорі на здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами не проводили. Проте необхідно рекомендувати пацієнтам бути обережними під час керування автомобілем або роботи з механізмами через ризик виникнення розладів зору, запаморочення або стомлюваності (див. розділ «Побічні реакції»).
Спосіб застосування та дози.
Рекомендоване дозування
Рекомендована доза Ксалкорі – 250 мг перорально двічі на день. Лікування слід продовжувати, доки пацієнт отримує клінічну користь від терапії. Капсули Ксалкорі потрібно ковтати цілими та можна приймати незалежно від їди. Якщо прийом дози препарату був пропущений, потрібно прийняти цю дозу, за винятком випадків, коли до часу прийому наступної дози залишилось менше 6 годин.
Зміна дозування
Виходячи з індивідуальних показників безпечності та переносимості, може виникнути необхідність переривання застосування та/або зниження дози препарату. Якщо існує потреба у зниженні дози, слід зменшити дозу Ксалкорі до 200 мг перорально двічі на день. Якщо існує потреба у подальшому зниженні дози, то, виходячи з індивідуальних показників безпечності та переносимості, слід зменшити дозу Ксалкорі до 250 мг перорально один раз на день. Рекомендації щодо зниження дози у випадку виникнення гематологічної та негематологічної токсичності наведено у таблицях 1 та 2.
Таблиця 1. Зміни дозування Ксалкорі (гематологічна токсичністьа)
Ступінь за СТСАЕб
Дозування Ксалкорі
3 ступінь
Призупинити лікування до досягнення одужання до ≤2 ступеню, потім
відновити лікування за тим самим графіком дозування, що й раніше
4 ступінь
Призупинити лікування, до досягнення одужання до ≤2 ступеню, потім
відновити лікування за графіком дозування 200 мг двічі на деньв
а За винятком лімфопенії (якщо вона не супроводжується клінічними явищами, наприклад опортуністичними інфекціями).
б Критерії узагальненої термінології для побічних реакцій (CTCAE) Національного інституту раку.
в У випадку рецидивів призупинити лікування, доки не буде досягнуто зниження проявів до ≤2 ступеню, після чого відновити лікування у режимі 250 мг один раз на день. У випадку подальших рецидивів 4 ступеня лікування слід остаточно відмінити.
Таблиця 2. Зміни дозування Ксалкорі (негематологічна токсичність)
Ступінь за СТСАЕ
Дозування Ксалкорі
Підвищення рівня аланінамінотрансферази
(АЛТ) або аспартатамінотрансферази (АСТ)
3 або 4 ступеня, що супроводжується
загальним білірубіном ≤1 ступеню
Призупинити лікування до досягнення одужання
до ≤1 ступеню або вихідного рівня, потім
відновити за графіком дозування 200 мг двічі на
деньа
Рівень АЛТ або АСТ 2, 3 або 4 ступеня з
одночасним рівнем загального білірубіну 2, 3
або 4 ступеня (за відсутності холестазу або
гемолізу)
Остаточно відмінити лікування
Пневмоніт будь-якого ступеня б
Остаточно відмінити лікування
Подовження інтервалу QTc 3 ступеня
Призупинити лікування до досягнення одужання
До ≤1 ступеню, потім відновити лікування за
графіком дозування 200 мг двічі на деньа
Подовження інтервалу QTc 4 ступеня
Остаточно відмінити лікування
а У випадку рецидивів призупинити лікування, доки не буде досягнуто зниження проявів
до ≤1 ступеню, після чого відновити лікування у режимі 250 мг один раз на день. У випадку подальших рецидивів 3 або 4 ступеню лікування слід остаточно відмінити.
б Не відноситься до прогресування НДКРЛ, інших захворювань легенів, інфекцій або ефектів опромінення.
Слід проводити загальний клінічний аналіз крові (включаючи розгорнуту лейкоцитарну формулу) щомісяця та за наявності клінічних показань. У разі виникнення відхилень 3 або 4 ступенів або розвитку гарячки чи інфекції повторні аналізи необхідно проводити частіше. Показники функціональних проб печінки слід контролювати щомісяця та за наявності клінічних показань. У разі виникнення відхилень 2, 3 або 4 ступенів повторні аналізи необхідно проводити частіше.
Діти.
Безпечність та ефективність застосування Ксалкорі дітям не встановлена.
Передозування.
Немає відомих випадків передозування препаратом Ксалкорі. Лікування передозування Ксалкорі повинно включати загальні підтримувальні заходи. Відомого антидоту до Ксалкорі не існує.
Побічні реакції.
Оскільки клінічні дослідження проводять у дуже різних умовах, неможливо безпосередньо порівняти частоту побічних реакцій, які спостерігають під час клінічних досліджень лікарського препарату, з частотою побічних реакцій, отриманою у клінічних дослідженнях іншого препарату. До того ж ця частота може не відповідати частоті, яку спостерігають у практиці застосування препарату.
У ході досліджень А та Б пацієнти з місцево розповсюдженим або метастатичним ALK-позитивним НДКРЛ отримували безперервний курс лікування кризотинібом у дозі 250 мг перорально двічі на день. У 255 пацієнтів, у яких були побічні реакції 1 – 4 ступенів, медіанна тривалість експозиції до досліджуваного препарату становила 5,1 місяця у дослідженні А та 7,8 місяця у дослідженні Б. Лікування переривали у 36% та 45% пацієнтів, які брали участь у дослідженнях А та Б відповідно. Перерва у лікуванні тривала більш ніж 2 тижні у 13% учасників дослідження А та у 19% учасників дослідження Б. Зниження дозування препарату мало місце у 44% та 29% пацієнтів, які брали участь у дослідженнях А та Б відповідно. Частота пов'язаних з лікуванням побічних реакцій, які призводили до остаточного припинення лікування, складала 6% у дослідженні А та 3% у дослідженні Б. У обох дослідженнях найбільш частими побічними реакціями (≥25%) були порушення зору, нудота, діарея, блювання, набряки та запор. Побічні реакції 3 – 4 ступенів, що виникали у щонайменше 4% пацієнтів у обох дослідженнях, включали підвищення рівня АЛТ та нейтропенію.
Повідомлялось про 397 пацієнтів, в анамнезі яких є інформація щодо розвитку серйозних побічних реакцій, в т.ч. летальних випадків. Причиною летальних випадків у 32 пацієнтів було прогресування хвороби, у 9 пацієнтів порушення з боку дихальної системи (пневмонія, гіпоксія, гострий респіраторний дистрес-синдром, задишка, пневмоніт, емпієма, легенева кровотеча та емболія легеневої артерії) та поодинокі випадки інших побічних реакцій (септичний шок, ДВС-синдром, серцево-судинний напад).
У таблиці 3 наведено перелік частих побічних реакцій у пацієнтів, які отримували Ксалкорі у ході досліджень А та Б.
Таблиця 3. Побічні реакції, що виникали у ≥10% пацієнтів з місцево розповсюдженим або метастатичним ALK-позитивним НДКРЛ, у дослідженнях А та Б1
Побічні реакції
Побічні реакції, що виникали внаслідок лікування N=255
Побічні реакції, що пов’язані з лікуванням N=255
Всі ступені
n (%)
Ступінь 3 або 4
n (%)
Всі ступені
n (%)
Ступінь 3 або 4
n (%)
Розлади з боку органів зору
Порушення зору2
163 (64%)
0
159 (62%)
0
Розлади з боку ШКТ
Нудота
145 (57%)
2 (
Діарея
124 (49%)
1 (
Блювання
116 (45%)
3 (1%)
101 (40%)
0
Запор
98 (38%)
2 (
Порушення у роботі стравоходу3
51 (20%)
3 (1%)
29 (11%)
0
Біль у животі4
40 (16%)
1 (
Стоматит5
27 (11%)
1 (
Розлади загального характеру
Набряк6
97 (38%)
2 (
Стомлюваність
80 (31%)
6 (2%)
51 (20%)
4 (2%)
Біль/дискомфорт у грудях7
30 (12%)
1 (
Гарячка
30 (12%)
1 (
Інфекції та інвазії
Інфекція верхніх дихальних шляхів8
50 (20%)
1 (
Лабораторні дослідження
Підвищення рівня АЛТ
38 (15%)
17 (7%)
34 (13%)
14 (5%)
Підвищення рівня АСТ
29 (11%)
7 (3%)
24 (9%)
5 (2%)
Метаболізм та харчування
Зниження апетиту
69 (27%)
3 (1%)
49 (19%)
0
Опорно-руховий апарат
Артралгія
29 (11%)
3 (1%)
4 (2%)
0
Біль у спині
28 (11%)
0
2 (
Розлади з боку нервової системи
Запаморочення9
60 (24%)
0
42 (16%)
0
Нейропатія10
58 (23%)
1 (
Головний біль
34 (13%)
1 (
Дисгевзія
33 (13%)
0
30 (12%)
0
Психіатричні розлади
Безсоння
30 (12%)
0
8 (3%)
0
Порушення з боку дихальної системи
Задишка
57 (22%)
16 (6%)
5 (2%)
3 (1%)
Кашель
54 (21%)
3 (1%)
9 (4%)
0
Розлади з боку шкіри
Висипання
41 (16%)
0
25 (10%)
0
1 У дослідженні А було використано загальні критерії термінології для побічних реакцій версії 4.0, а у дослідженні Б – 3.0.
2 Включаючи диплопію, фотопсію, фотофобію, нечіткість зору, дефекти поля зору, порушення зору, плаваючі помутніння склистого тіла, зорову яскравість та зниження гостроти зору.
3 Включаючи диспепсію, дисфагію, дискомфорт в епігастральній ділянці/ біль/ пекучі відчуття, езофагіт, обструкцію/біль/спазм/виразку стравоходу, шлунково-стравохідний рефлюкс, біль при ковтанні та рефлюксний езофагіт.
4 Включаючи дискомфорт, біль у черевній порожнині або верхній частині живота та болісність живота.
5 Включаючи виразки у ротовій порожнині, глосалгію, глосит, хейліт, запалення слизової оболонки, біль/дискомфорт у роті та горлі, стоматит.
6 Включаючи локальні та периферичні набряки.
7 Включаючи біль, дискомфорт у грудях та скелетно-м'язовий біль у грудній клітці.
8 Включаючи назофарингіт, риніт, фарингіт та інфекції верхніх дихальних шляхів.
9 Включаючи розлади рівноваги, запаморочення та стан перед непритомністю.
10 Включає пекучі відчуття, дизестезію, гіперестезію, гіпестезію, невралгію, парестезію, периферичну нейропатію, периферичну моторну та периферичну сенсорну нейропатії.
Розлади зору, включаючи порушення зору, фотопсію, нечіткість зору, плаваючі помутніння склистого тіла, фотофобію та диплопію, спостерігалися у 159 пацієнтів (62%) з числа учасників клінічних досліджень. Ці явища зазвичай починали проявлятись в межах 2 тижнів з початку лікування препаратом. Слід розглянути доцільність проведення офтальмологічного обстеження, особливо якщо у пацієнтів розвивається фотофобія або утворення нових чи збільшення існуючих плаваючих помутнінь склистого тіла. Плаваючі помутніння склистого тіла тяжкого ступеня або збільшення таких помутнінь та/або фотопсія можуть також бути ознаками перфорації сітківки або майбутнього відшарування сітківки. Необхідно рекомендувати пацієнтам бути обережними під час керування автомобілем або роботи з механізмами через ризик виникнення розладів зору (див. розділ «Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами»).
Нейропатія (згідно з визначенням, наведеним у таблиці 3), розцінена дослідником як пов'язана із зстосуванням досліджуваного препарату, спостерігалася у 34 пацієнтів (13%). Хоча більшість явищ були 1 ступеня, також були описані: випадок моторної нейропатії 2 ступеня у одного пацієнта та один випадок периферичної нейропатії 3 ступеня у іншого пацієнта. Також у цих дослідженнях дуже часто повідомляли про запаморочення та зміни сприйняття смаку, але всі ці випадки були 1 або 2 ступеня тяжкості.
У 12 пацієнтів (5%), які отримували лікування Ксалкорі, виникала брадикардія. Всі ці випадки були 1 або 2 ступеня тяжкості.
У 2 пацієнтів (1%), які отримували лікування Ксалкорі, розвивались комплексні кісти нирок. У таких пацієнтів не було помічено відхилень показників аналізів сечі або порушення функції нирок.
Зміни лабораторних показників
Нейтропенія 3 або 4 ступенів, тромбоцитопенія та лімфопенія виникали у 5,2%, 0,4% та 11,4% пацієнтів відповідно.
Термін придатності. 3 роки.
Умови зберігання.
Зберігати в оригінальній упаковці при температурі 15-30 ºС у недоступному для дітей місці.
Упаковка.
По 60 капсул у флаконі, по 1 флакону без вторинної упаковки;
по 10 капсул у блістері, по 1 блістеру у картонній коробці;
по 10 капсул у блістері, по 6 блістерів у картонній коробці.
Категорія відпуску. За рецептом.
Виробник.
Пфайзер Менюфекчуринг Дойчленд ГмбХ/Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH.
Місцезнаходження.
Бетрібштетте Фрайбург, Мусвальдаль 1, 79090 Фрайбург, Німеччина/
Betriebsstätte Freiburg, Mooswaldallee 1, 79090 Freiburg, Germany.