Состав:
1 таблетка содержит летрозола 2,5 мг в пересчёте на 100 % вещество;
вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, целлюлоза микрокристаллическая 101, гидроксипропилметилцеллюлоза (15), натрия крахмалгликолят (Тип А), магния стеарат; состав плёночной оболочки: SepifilmTM 050 (метилгидроксипропилцеллюлоза, целлюлоза микрокристаллическая, ацетилированные (или ацетаты сложных эфиров) моно- и диглицериды), SepisperseTM Dry 3214 Jaune (гидроксипропилметилцеллюлоза, целлюлоза микрокристаллическая, титана диоксид (Е 171), рибофлавин (Е 101)).
Лекарственная форма:
Таблетки, покрытые плёночной оболочкой.
Фармакотерапевтичеcкая группа:
Антагонисты гормонов и аналогичные средства. Ингибиторы ферментов.
Код ATC L02B G04.
Фармацевтические характеристики:
Основные физико-химические свойства: таблетки круглой формы с двояковыпуклой поверхностью, покрытые плёночной оболочкой коричневато-жёлтого или оранжевато-жёлтого цвета.
Фармакологические свойства:
Фармакодинамика.
Летрозол – нестероидный ингибитор ароматазы (ингибитор биосинтеза эстрогена); противоопухолевый препарат.
Летрозол угнетает ароматазу путём конкурентного связывания с субединицей этого фермента — гемом цитохрома Р450, что приводит к снижению биосинтеза эстрогенов во всех тканях.
У здоровых женщин в постменопаузе одноразовая доза летрозола, которая составляет 0,1 мг или 0,5 мг, или 2,5 мг, снижает уровень эстрона и эстрадиола в сыворотке крови (в сравнении с начальным уровнем) на 75-78 % и на 78 % соответственно. Максимальное снижение достигается через 48-78 часов.
У женщин с распространённой формой рака молочной железы в постменопаузе ежедневное применение летрозола в дозе от 0,1 мг до 5 мг снижает уровень эстрадиола, эстрона и эстрона сульфата в плазме крови на 75-95 % от начального уровня.
Летрозол – высокоспецифичный ингибитор активности ароматазы. Нарушение синтеза стероидных гормонов в надпочечниковых железах не выявлено. У пациенток в постменопаузе, которым проводилась терапия летрозолом в суточной дозе 0,1-5 мг, клинически значимых изменений концентраций в плазме крови кортизола, альдостерона, 11-деоксикортизола, 17-гидроксипрогестерона, АКТГ, а также активности ренина не было выявлено. Проведение теста стимуляции с АКТГ через 6 и 12 недель терапии летрозолом в суточной дозе 0,1 мг, 0,25 мг, 0,5 мг, 1 мг, 2,5 мг и 5 мг не выявило какого-либо заметного уменьшения синтеза альдостерона или кортизола.
У здоровых женщин в постменопаузе после одноразового применения летрозола в дозах 0,1 мг, 0,5 мг и 2,5 мг изменений концентрации андрогенов (андростендиона и тестостерона) в плазме крови не выявлено. У пациенток, получавших летразол в суточной дозе от 0,1 мг до 5 мг, изменений уровня андростендиона в плазме крови также не определено. У пациенток, получавших летрозол, не было выявлено изменений концентраций лютеинизирующего и фоликулостимулирующего гормонов в плазме крови и изменений функций щитовидной железы, которые оценивались по уровню тиреотропного гормона Т4 и Т3.
Фармакокинетика.
Летрозол быстро и полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта (средняя величина биодоступности составляет 99,9 %). Еда в незначительной мере снижает скорость абсорбции, поэтому летрозол можна применять независимо от приёма пищи.
Связывание летрозола с белками плазмы крови составляет приблизительно 60 % (преимущественно с альбумином – 55 %). Концентрация летрозола в эритроцитах — почти 80 % от уровня в плазме крови. Летрозол быстро и полностью распределяется в тканях, в значительной степени метаболизируется с образованием фармакологически неактивного карбинолового соединения.
Метаболический клиренс летрозола составляет 2,1 л/час, что меньше величины печёночного кровотока (приблизительно 90 л/час). Было выявлено, что превращение летрозола в метаболит осуществляется под воздействием изоферментов CYP3А4 и CYP2А6 цитохрома Р 450. Образование небольшого количества других, пока что не идентифицированных метаболитов, а также выведение неизменённого препарата с мочой и калом играют незначительную роль в общей элиминации летрозола. Предполагаемый конечный период полувыведения из плазмы крови составляет приблизительно 2 суток.
Фармакокинетика в отдельных группах пациентов. В исследованиях, которые проводились с участием добровольцев с различным состоянием функции почек (24-часовой клиренс креатинина варьировал от 9 до 116 мл/мин), выявлено, что после одноразового приёма летрозола в дозе 2,5 мг его фармакокинетика не изменялась. В подобном исследовании, проведённом на добровольцах с различным состоянием функции печени, было установлено, что у лиц с умеренно выраженным нарушением функции печени (класс В по шкале Child-Pugh) средние величины площади под кривой «концентрация-время» (AUC) были на 37 % выше, чем у здоровых лиц, но оставались в пределах того диапазона значений, которые наблюдались у лиц без нарушений функции печени. При исследовании фармакокинетики одноразовой дозы у больных с циррозом печени и тяжёлыми нарушениями её функции (класс С по шкале Child-Pugh) было определено увеличение AUC на 95 % и t½ на 187 % соответственно по сравнению с показателями у здоровых добровольцев. В связи с тем, что у пациентов, которые получали суточные дозы от 5 до 10 мг в сутки, не наблюдалось увеличения показателей токсичности, коррекция дозы в сторону её снижения не обоснована, хотя пациенты должны находиться под пристальным наблюдением врачей. Кроме того, не было выявлено какого-либо влияния нарушения функции почек (расчетные значения клиренса креатинина составили 20-50 мл/минуту) или нарушений функции печени на концентрацию летрозола в плазме крови у пациентов с распространёнными формами рака молочной железы. Фармакокинетика летрозола не зависит от возраста.
Показания:
Терапия гормонозависимого распространённого рака молочной железы первой степени заболевания в постменопаузе. Лечение распространенных форм рака молочной железы у женщин в постменопаузе (естественной или вызванной искусственно), предварительно получавшие терапию антиэстрогенами. Адъювантная терапия гормонпозитивного рака молочной железы на ранних стадиях у женщин в период постменопаузы.
Расширенная адьювантная терапия рака молочной железы на ранних стадиях у женщин в период постменопаузы, которым проведена стандартная адъювантная терапия тамоксифеном. Неоадъювантная терапия у женщин в постменопаузе с локализованным гормонпозитивным раком молочной железы, с возможностью дальнейшего хирургического лечения в случае, когда до проведения терапии препаратом Летромара хирургическое лечение не было показано. Дальнейшая терапия после хирургического лечения должна соответствовать принятому стандарту для послеоперационного периода.
Противопоказания:
Повышенная чувствительность к активному веществу или к какому-либо компоненту препарата. Эндокринный статус характерный для периода пременопаузы. Беременность или период кормления грудью. Больным с тяжёлой печёночной недостаточностью (класс С по шкале Child-Pugh). Предоперационное применение препарата, если статус рецепторов негативный или неизвестен.
Способ применения и дозы:
Взрослые и пациенты пожилого возраста. Рекомендованная доза составляет 2,5 мг 1 раз в сутки ежедневно. При адъювантной и расширенной терапии лечение должно длиться на протяжении 5 лет или пока не наступит рецидив заболевания. После стандартной адьювантной терапии тамоксифеном наблюдение за больными и лечение препаратом Летромара должно длиться 4 года или пока не наступит рецидив заболевания. У больных с метастазами терапию следует продолжать до тех пор, пока признаки прегрессирования заболевания не станут очевидными. Во время предоперационной подготовки рекомендовано регулярное наблюдение за больными. Для пациенток пожилого возраста коррекция дозы препарата не нужна.
Пациентки с нарушением функции печени и/или почек. Для пациенток с нарушением функции печени (класс А или В по шкале Child-Pugh) или почек (при клиренсе креатинина ≥10 мл/мин) коррекция дозы препарата не нужна.
Побочные реакции:
При оценке частоты возникновения различных побочных реакций использовались такие градации: очень часто ≥10 %, часто от ³ 1 % до < 10 %, иногда – от ³ 0,1 % до < 1 %, редко – от ³ 0,01 % до < 0,1 %, очень редко – < 0,01 %, включая отдельные случаи.
Инфекции и инвазии: иногда – инфекции мочевыделительной системы.
Доброкачественные, злокачественные и неустановленные новообразования, включая кисты и полипы: иногда – боль в опухолевых очагах (пациенты с метастазами/неадьювантная терапия).
Со стороны кровеносной и лимфатической систем: иногда – лейкопения, тромбоцитопения.
Метаболические нарушения: часто – анорексия, повышение аппетита, гиперхолестеринемия; иногда – генерализованный отёк, нарушение метаболизма липидов.
Нарушения со стороны психики: часто – депрессия; иногда – повышенное волнение (в том числе нервозность, раздражительность), тревожность.
Со стороны нервной системы: часто – головная боль, головокружение; иногда – сонливость, бессонница, ухудшение памяти, дизестезия (в том числе парастезия, гипостезия), нарушение вкусового восприятия, острые цереброваскулярные нарушения.
Со стороны органа зрения: иногда – катаракта, раздражение слизистой оболочки глаза, помутнение зрения, тромбоз сетчатки, отслоение сетчатки.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: иногда – ощущение сердцебиения, тахикардия, тромбофлебит (в том числе тромбофлебит поверхностных и глубоких вен), артериальная гипертензия, случаи сердечной ишемии при адъювантной терапии; независимо от причинной связи, наблюдались такие побочные реакции: тромбоэмболические реакции, стенокардия, инфаркт миокарда и сердечная недостаточность. При расширенной адъювантной терапии определялись следующие побочные реакции: впервые диагностированная стенокардия или ухудшение её течения, стенокардия, требующая хирургического вмешательства, инфаркт миокарда, тромбоэмболические нарушения, ишемический инсульт/транзиторные нарушения мозгового кровообращения; редко – легочная эмболия, легочная гипертензия, артериальный тромбоз, инсульт, аритмия, перикардит, цереброваскулярный инфаркт.
Со стороны системы дыхания: иногда – одышка, кашель, интерстициальные заболевания лёгких.
Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто – тошнота, рвота, диспепсия, запор, диарея; иногда – абдоминальная боль, стоматит, сухость во рту.
Со стороны гепатобиллиарной системы: иногда – увеличение уровня печёночных ферментов; очень редко – гепатит.
Со стороны кожи: часто – алопеция, усиленное потоотделение, сыпь (в том числе эритематозная, макуло-папулёзная, псориазоподобная и везикулярная сыпь); иногда – зуд, сухость кожи, крапивница; очень редко – ангиоэдема, анафилактические реакции, токсический эпидермальный некролиз, мультиформная эритема.
Со стороны костно-мышечной системы: очень часто – артралгия; часто – миалгия, боль в костях, остеопороз, переломы костей; иногда артрит.
Со стороны мочевыделительной системы: иногда – частое мочеиспускание.
Со стороны репродуктивной системы: иногда – вагинальные кровотечения, выделения или сухость, боль в молочных железах.
Общие нарушения: очень часто – приливы крови; часто – утомляемость (в том числе астения и тревожность, периферический отёк, увеличение массы тела; иногда – повышение температуры, сухость слизистых оболочек, ощущение жажды, уменьшение массы тела.
Передозировка:
В клинических исследованиях высшая разовая и многоразовая дозы летрозола, проверенные на здоровых добровольцах, составили 30 мг и 5 мг соответственно, последняя была проверена также в период постменопаузы у больных раком молочной железы. Каждая из этих доз хорошо переносилась. Нет никаких клинических подтверждений для индивидуальной дозы препарата, которая бы приводила к опасным для жизни симптомам.
Специфические методы лечения неизвестны, в случае передозировки терапия должна быть симптоматической и поддерживающей.
Применение в период беременности или кормления грудью:
Препарат противопоказан в период беременности или кормления грудью.
Дети:
Препарат не применяют в педиатрической практике.
Особенности применения:
Нет данных относительно применения летрозола пациенткам с клиренсом креатинина < 10 мл/минуту, поэтому перед назначением препарата следует оценить соотношение ожидаемого эффекта от лечения и потенциального риска.
Существуют данные о возникновении остеопороза и/или переломе костей при применении препарата. В связи с этим на протяжении терапии рекомендуется мониторинг состояния костной ткани.
Врачу следует обосновать необходимость применения соответствующей контрацепции женщинам репродуктивного возраста (включая женщин в предменопаузальный период или женщин, которые вступили в постменопаузальный период недавно) до подтверждения их постменопаузального статуса.
Препарат содержит лактозу, поэтому пациентам с редкостными наследственными формами непереносимости галактозы, недостаточностью лактазы или синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции нельзя применять препарат.
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами:
Во время лечения летрозолом возможны побочные эффекты со стороны центральной нервной системы (головокружение, сонливость, затуманивание зрения), которые влияют на скорость реакции, поэтому следует отказаться от управления автотранспортом и работы со сложными механизмами.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий:
Клинического опыта относительно применения препарата Летромара в комбинации с другими притивоопухолевыми средствами нет.
По результатам исследований, проведённых in vitro, летрозол угнетает активность изоферментов цитохрома Р 450 — CYP2А6 и CYP2С19 (причём последнего – умеренно). Изофермент CYP2А6 не играет большой роли в метаболизме лекарственных препаратов. В экспериментах in vitro было показано, что летрозол, который применяется в концентрациях, в 100 раз превышающих равнозначные значения в плазме крови, не способен существенно угнетать метаболизм диазепама (субстрат для CYP2С19). Таким образом, клинически значимые взаимодействия с изоферментом CYP2С19 маловероятны. Однако, следует соблюдать осторожность при совместном применении летрозола и препаратов, которые метаболизируются преимущественно с участием вышеуказанных изоферментов, имеющих малый диапазон терапевтической концентрации.
При одновременном применении летрозола с циметидином или варфарином клинически значимого взаимодействия не наблюдалось.
Не выявлено взаимодействия с бензодиазепином, барбитуратами, нестероидными противовоспалительными средствами, фуросемидом, омепразолом.
Срок годности:
3 года.
Не применять препарат после окончания срока годности, указанного на упаковке.
Условия хранения:
Хранить в защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.
Упаковка:
По 10 таблеток в блистере. По 3 блистера, вложенные в пачку.
Категория отпуска:
По рецепту.
Производитель:
ПАО «Фармак».
Местонахождение:
Украина, 04080, г. Киев, ул. Фрунзе, 63.