ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування препарату
ПЕГІНТРОНÒ
(PEGINTRONÒ)
Склад:
діюча речовина: peginterferon-alfa-2b;
1 флакон препарату містить пегінтерферону альфа-2b - 50 мкг/0,5 мл, 80 мкг/0,5 мл, 100 мкг/0,5 мл, 120мкг/0,5 мл або 150 мкг/0,5 мл відповідно;
1 двокамерна шприц-ручка препарату містить пегінтерферону альфа-2b - 50 мкг/0,5 мл, 80 мкг/0,5 мл, 100 мкг/0,5 мл, 120мкг/0,5 мл або 150 мкг/0,5 мл відповідно;
допоміжні речовини: натрію гідрофосфат безводний, натрію дигідрофосфат дигідрат, сахароза, полісорбат 80;
розчинник – вода для ін'єкцій – 0,7 мл.
Лікарська форма. Порошок ліофілізований для розчину для ін'єкцій.
Фармакотерапевтична група. Імуностимулятори. Інтерферони. Код АТС L03A B10.
Клінічні характеристики.
Показання. Лікування хронічного гепатиту В та хронічного гепатиту С при відсутності декомпенсації захворювання печінки.
Гепатит С.
Дорослі хворі.
Лікування пацієнтів із хронічним гепатитом С при наявності HCV-РНК у сироватці крові, включаючи пацієнтів з компенсованим цирозом, у тому числі пацієнтів, інфікованих ВІЛ, з клінічно стабільним перебігом.
Комбінована терапія з рибавірином застосовується у:
- нелікованих пацієнтів, у тому числі пацієнтів, інфікованих ВІЛ, з клінічно стабільним перебігом;
- пацієнтів, у яких попередня комбінована терапія інтерфероном альфа (будь-яким непегільованим або пегільованим) та рибавірином або монотерапія інтерфероном альфа виявилася неефективною.
Монотерапія інтерфероном, включаючи ПегІнтрон, показана переважно у випадках непереносимості рибавірину або наявності протипоказань до його застосування.
Оптимальне лікування хронічного гепатиту С – комбінована терапія з рибавірином.
Діти від 3 років.
ПегІнтрон показаний у комбінації з рибавірином для лікування дітей від 3 років та підлітків з хронічним гепатитом С, не лікованим раніше, при відсутності декомпенсації печінки при наявності HCV-РНК. Але оскільки застосування комбінованої терапії сповільнює ріст дитини, який не завжди відновлюється після припинення терапії, рішення щодо застосування препарату слід приймати індивідуально.
Протипоказання.
Гіперчутливість до діючої речовини чи до будь-якого інтерферону або до будь-якої допоміжної речовини.
· В анамнезі – тяжка серцева патологія, включаючи нестабільні та неконтрольовані захворювання серцево-судинної системи протягом останніх 6 місяців.
· Важкі виснажливі захворювання.
· Хвороби щитовидної залози, за вийнятком тих, які контролюються традиційною терапією.
· Аутоімунний гепатит або аутоімунне захворювання в анамнезі.
· Захворювання печінки у стадії декомпенсації.
· Епілепсія та/або захворювання центральної нервової системи.
· Пацієнти, які мають вірусний гепатит С (ВГС) /ВІЛ з цирозом печінки ≥ 6 балів за шкалою Чайльда-П'ю.
· В анамнезі психічні розлади, тяжкі депресії, суїцидальні думки та спроби самогубства.
Спосіб застосування та дози.
Хронічний гепатит В
Терапію ПегІнтроном має проводити лікар, з досвідом лікування хворих на гепатит В.
ПегІнтрон вводять підшкірно у дозі 1 або 1,5 мкг/кг маси тіла 1 раз на тиждень, протягом принаймні від 24 до 48 тижнів. Дозу підбирають з урахуванням передбачуваної ефективності та безпеки.
Маса тіла
(кг)
1 мкг/кг
1,5 мкг/кг
Доза флакона або картриджа
(мкг/0,5 мл)
Прийом 1 раз на тиждень (мл)
Доза флакона або картриджа
(мкг/0,5 мл)
Прийом 1 раз на тиждень (мл)
30-35
50
0,3
50
0,5
36-45
50
0,4
80
0,4
46-56
50
0,5
80
0,5
57-72
80
0,4
100
0,5
73-88
80
0,5
120
0,5
89-106
100
0,5
150
0,5
>106**
120
0,5
150
0,5
** - Для хворих вагою понад 120 кг дозу необхідно вирахувати відповідно до ваги.
Лікування більшими дозами та тривалішим курсом може бути необхідним пацієнтам, інфікованим генотипом С або D вірусу гепатиту В, які важче піддаються лікуванню.
Хронічний гепатит С
Терапію ПегІнтроном має проводити лікар з досвідом лікування хворих на гепатит С. Дозування дорослих хворих залежить від того, чи застосовується комбінація з рибавірином чи монотерапія. При призначенні комбінованої терапії слід керуватися також Інструкцією для медичного застосування Ребетолу (рибавірину).
Монотерапія. У якості монотерапії ПегІнтрону застосовується схема 0,5 або 1 мкг/кг/тиждень. Найменша доза флакона чи картриджа, що є в наявності, 50 мкг/0,5 мл; тому якщо хворому прописують 0,5 мкг/кг/тиждень або 1 мкг/кг, необхідно відрегулювати дозу за об’ємом згідно з Таблицею 1.
Монотерапія препаратом PegIntron серед хворих з ко-інфекцією ВГC/ВІЛ не вивчалася.
Таблиця 1
Маса тіла
(кг)
0,5 мкг/кг
1,0 мкг/кг
Доза флакона або картриджа
(мкг/0,5 мл)
Прийом 1 раз на тиждень (мл)
Доза флакона або картриджа
(мкг/0,5 мл)
Прийом 1 раз на тиждень (мл)
30-35
50*
0,15
50
0,3
36-45
50*
0,2
50
0,4
46-56
50*
0,25
50
0,5
57-72
50
0,3
80
0,4
73-88
50
0,4
80
0,5
89-106
50
0,5
100
0,5
106-120**
80
0,4
120
0,5
* - Необхідно використовувати флакон. Мінімальна поставка для шприца-ручки 0,3 мл
** - Для хворих вагою понад 120 кг дозу необхідно вирахувати відповідно до ваги.
Тривалість лікування. Для хворих, які демонструють вірусологічну відповідь на 12-му тижні, лікування необхідно продовжити як мінімум на додатковий тримісячний період (тобто загалом 6 місяців). Рішення про подовження терапії до одного року лікування має базуватися на прогностичних факторах (наприклад, генотип, вік більше 40 років, чоловіча стать, мостоподібний фіброз).
Комбінована терапія з рибавірином. ПегІнтрон застосовують підшкірно у дозі 1,5 мкг/кг 1 раз на тиждень. Необхідна доза рибавірину для комбінованої терапії розраховується залежно від маси тіла пацієнта. У таблиці 2 вказані дози ПегІнтрону залежно від маси тіла пацієнта і наведені відповідні найзручніis форми випуску препарату. Ребетол застосовують внутрішньо з їжею кожен день у 2 прийоми: вранці та ввечері (табл. 2).
Таблиця 2
Маса тіла (кг)
ПегІнтрон (у флаконах або шприц-ручках)
Ребетол капсули
Форма випуску (мкг/0,5 мл)
Застосування 1 раз на тиждень (мл)
Загальна добова доза (мг)
Кількість капсул по 200 мг
50
0,5
800
4 (2 вранці, 2 вечері)
40-50
80
0,4
800
4 (2 вранці, 2 вечері)
51-64
80
0,5
800
4 (2 вранці, 2 вечері)
65-75
100
0,5
1000
5 (2 вранці, 3 вечері)
76-80
120
0,5
1000
5 (2 вранці, 3 вечері)
81-85
120
0,5
1200
6 (3 вранці, 3 вечері)
86-105
150
0,5
1200
6 (3 вранці, 3 вечері)
> 105
150
0,5
1400
7 (3 вранці, 4 вечері)
Тривалість лікування – Неліковані пацієнти.
Передбачення стійкої вірусологічної відповіді. Хворі, інфіковані вірусом генотипу 1, які на 4-му або 12-му тижні не досягли стану, коли РНК ВГС не виявляється або не продемонстрували адекватної вірусологічної відповіді мають припинити лікування.
• Генотип 1
- Хворі, у яких РНК ВГС не виявляється на 12-му тижні лікування, мають продовжити лікування на додаткові 9 місяців (тобто загалом 48 тижнів).
- Хворі, у яких на 12 тижні лікування РНК ВГС виявляється, але на 2 log нижчому рівні порівняно з базовими показниками, мають пройти аналіз на 24-му тижні лікування, і якщо РНК ВГС не виявляється, вони мають продовжити повний курс лікування (тобто загалом 48 тижнів). Одначе, якщо на 24-му тижні лікування РНК ВГС все ще виявляється, варто припинити лікування.
- У підгрупі хворих з інфекцією генотипу 1 і низьким вірусним навантаженням (менше 600 000 МО/мл), які на 4-му тижні лікування мають негативний аналіз РНК ВГС і залишаються негативними на 24-му тижні, можуть або припинити лікування після цього 24-тижневого курсу, або продовжити лікування на наступні 24 тижні (тобто із загальним терміном лікування 48 тижнів). Одначе після курсу лікування, що триває 24 тижні, є більший ризик рецидиву, ніж після курсу лікування тривалістю 48 тижнів.
• Генотипи 2 та 3
Для всіх хворих рекомендується курс лікування 24 тижні, окрім хворих, які, окрім вірусу гепатиту С мають ще й ВІЛ (HCV/HIV), для яких рекомендується 48 тижнів лікування.
• Генотип 4
Взагалі хворі, інфіковані генотипом 4, вважаються більш важкими для лікування, а обмежені дані досліджень (n=66) вказують на те, що їхнє лікування за тривалістю є подібним до лікування хворих з генотипом 1.
Ко-інфекція ВІЛ та вірусом гепатиту С
Тривалість лікування становить 48 тижнів незалежно від генотипу.
Прогнозування розвитку стійкої вірусологічної відповіді: рання вірусологічна відповідь на 12-му тижні лікування (зниження вірусологічного навантаження на 2 log або рівень HCV-РНК нижче рівня визначення) є прогностичним фактором щодо розвитку стійкої вірусологічної відповіді. У групі негативного прогнозу (пацієнти, які не продемонстрували ранню вірусологічну відповідь) 99 % пацієнтів не отримали стійкої вірусологічної відповіді при застосуванні комбінованої терапії ПегІнтроном/Ребетолом. У групі позитивного прогнозу (пацієнти, які продемонстрували ранню вірусологічну відповідь) 50 % пацієнтів отримали стійку вірусологічну відповідь при застосуванні комбінованої терапії.
Тривалість лікування при неефективності попередньої терапії (пацієнти з рецидивом або пацієнти, які не відповіли на лікування)
Прогнозування розвитку стійкої вірусологічної відповіді: всі пацієнти з рецидивом або пацієнти, які не відповіли на лікування, незалежно від генотипу, в яких на 12-му тижні лікування рівень HCV-РНК в сироватці крові знаходиться нижче рівня визначення, терапію слід продовжувати наступні 9 місяців (48 тижнів). У пацієнтів, у яких не отримано вірусологічної відповіді на 12-му тижні лікування, ймовірність розвитку стійкої вірусологічної відповіді дуже низька.
- Діти від 3 років
Рекомендована доза для лікування дітей та підлітків – 60 мкг/м2/тиждень підшкірно у комбінації з Ребетолом 15 мг/кг/день перорально, розподілена на 2 рази (вранці та ввечері). Також рекомендовано перервати лікування, якщо на 12-му тижні рівень HCV-РНК буде знижено менше 2 log10 порівняно з рівнем до лікування або виявлення HCV-РНК на 24-му тижні лікування.
Тривалість лікування
Генотип 1
Рекомендована тривалість – 48 тижнів. Екстраполюючи клінічні дані щодо комбінованої терапії зі стандартною схемою з інтерфероном у дітей (негативне значення передбачення для інтерферону альфа-2b та рибавірину – 96 %), можна зробити висновок, що хворі, які не змогли досягти вірусологічної відповіді на 12-му тижні, навряд чи зможуть досягти стійкої вірусологічної відповіді. Тому рекомендується, щоб діти та підлітки, які отримують комбінацію ПегІнтрону з рибавірином, припиняли лікування, якщо на 12-му тижні їхня РНК ВГС падає менше ніж на 2 log10 порівняно з попереднім лікуванням або РНК ВГС виявляється на 24-му тижні лікування.
Генотип 2-3
Рекомендована тривалість лікування – 24 тижні.
Генотип 4
Тільки 5 дітей та підлітків з генотипом 4 були включені у клінічні дослідження. Рекомендована тривалість лікування – 48 тижнів. Також рекомендовано перервати лікування, якщо на 12-му тижні рівень HCV-РНК буде знижено менше 2 log10 порівняно з рівнем до лікування або виявлення HCV-РНК на 24-му тижні лікування.
Модифікація дози для всіх пацієнтів
Якщо під час лікування ПегІнтроном або ПегІнтроном у комбінації з Ребетолом спостерігаються тяжкі небажані явища або погіршення лабораторних показників, рекомендовано корекцію доз препаратів або припинення терапії до зникнення небажаних ефектів (табл. 3а і 3б).
Зниження доз у рамках комбінованої терапії ПегІнтрон у комбінації з Ребетолом здійснюється в два етапи від початкової дози 1,5 мкг/кг/тиждень до 1 мкг/кг/тиждень, потім, у разі необхідності, 0,5 мкг/кг/тиждень. Зниження дози ПегІнтрону у діток та підлітків також здійснюється в два етапи зі стартової дози 60 мкг/м2/тиждень до 40 мкг/м2/тиждень, потім до 20 мкг/м2/тиждень, якщо необхідно. Для пацієнтів, які отримують монотерапію ПегІнтроном, треба ознайомитись із Таблицею 3а, де надані рекомендації щодо модифікації дози при монотерапії ПегІнтроном. Наведені нижче рекомендації щодо модифікації дози на основі лабораторних показників були розроблені у рамках клінічних досліджень (див. таблицу 3а "Рекомендації щодо модифікації дози під час монотерапії ПегІнтроном" та таблицю 3б "Рекомендації щодо модифікації дози при комбінованій терапії").
Таблиця 3а Рекомендації щодо модифікації дози під час монотерапії ПегІнтроном
Лабораторні показники
Зниження дози ПегІнтрону до половини терапевтичної дози,
якщо:
Припинення прийому ПегІнтрону,
якщо:
Число нейтрофілів
Число тромбоцитів
Таблиця 3б Рекомендації щодо модифікації дози під час комбінованої терапії
Лабораторні показникиЗниження дози тільки Ребетолу див примітки 1,
якщо:
Зниження дози тільки ПегІнтрону див примітки 1, якщо:
Припинення прийому і Ребетолу, і ПегІнтрону,
якщо:
Вміст гемоглобіну
-
Вміст гемоглобіну у пацієнтів із захворюваннями серця в стадії компенсації
Вміст гемоглобіну зменшився на ³ 20 г/л протягом будь-яких 4 тижнів під час лікування (постійне застосування зниженої дози)
Число лейкоцитів
-
Число нейтрофілів
-
Число тромбоцитів
-
Вміст прямого білірубіну
-
-
2,5 х ВМН**
(> 12,75 ммоль/л)
Вміст непрямого білірубіну
> 5 мг/дл
(>85,5 ммоль/л)
-
> 4 мг/дл (>68,4 ммоль/л) більше 4тижнів
Вміст креатиніну
-
-
> 2,0 мг/дл
(> 176,8 мкмоль/л)
АЛТ/АСТ
-
-
2 х значення початкового рівня
> 10 х ВМН*
*ВМН – верхня межа норми
Примітки 1: 1-е зниження дози Ребетолу на 200 мг/день (за вийнятком пацієнтів, які приймають 1400 мг, для яких необхідне зниження дози на 400 мг/день).
У разі необхідності, друге зниження дози Ребетолу проводять ще на 200 мг/день. Хворі, чия доза рибавірину знижена до 600 мг в день, отримують 1 капсулу 200 мг вранці та 2 капсули 200мг ввечері.
У дітей та підлітків перше зниження дози Ребетолу – 12 мг/кг/день, друге зниження дози Ребетолу® – 8 мг/кг/день
Примітки 2: перше зниження дози ПегІнтрона до 1 мкг/кг/тиждень. У разі необхідності друге зниження дози ПегІнтрону проводять до 0,5 мкг/кг/тиждень.
У дітей та підлітків перше зниження дози ПегІнтрону – до 40 мкг/ м2/тиждень, друге зниження дози ПегІнтрону – 20 мкг/м2/тиждень.
Зниження дози препарату ПегІнтрон у дорослих може бути здійснене зниженням прописаного об’єму або використанням упаковки меншого дозування, як показано у Таблиці 2b. Зниження дози препарату ПегІнтрон у дітей та підлітків при потребі виконується зміною рекомендованої дози двохетапним методом від початкової дози 60 мкг/м2/тиждень до 40 мкг/м2/тиждень, а потім до 20 мкг/м2/тиждень.
Таблиця 2b. Двохетапне зниження доз Пегінтрону у комбінованій терапії у дорослих
Перше зниження дози Пегінтрону
до 1 мкг/кг
Друге зниження дози Пегінтрону
до 0,5 мкг/кг
Маса тіла,кг
Доза випуску
Кількість, що вводиться
Об’єм, що вводиться
Маса тіла,кг
Доза випуску
Кількість, що вводиться
Об’єм, що вводиться
50 мкг на 0,5 мл
35
0,35
50 мкг на 0,5 мл*
20
0,2
40-50
45
0,45
40-50
25
0,25
51-64
80 мкг на 0,5 мл
56
0,35
51-64
50 мкг на 0,5 мл
30
0,3
65-75
72
0,45
65-75
35
0,35
76-85
80
0,5
76-85
45
0,45
86-105
120 мкг на 0,5 мл
96
0,4
86-105
50
0,5
>105
108
0,45
>105
80 мкг на 0,5 мл
64
0,4
* Слід використовувати флакон. Мінімальне дозування для шприца-ручки - 0,3 мл.
Зниження дози для дорослих, які застосовують монотерапію ПегІнтрону 0,5 мкг/кг, має здійснюватися зниженням прописаного об’єму на половину дози. У разі необхідності має бути використаний флакон 50 мкг/0,5 мл, тому що картридж шприца-ручки може забезпечити лише 0,3 мл.
Для дорослих, які застосовують монотерапію препарату 1 мкг/кг, зниження дози може здійснюватися зниженням прописаного об’єму на половину дози або використанням форми випуску меншої дози, як показано у Таблиці 3b.
Таблиця 3b. Зниження дози Пегінтрону для схеми монотерапії 1 мкг/кг у дорослих
Маса тіла, кг
Цільова знижена доза, мкг
Доза флакона або картриджа (мкг/0,5 мл)
Прийом раз на тиждень(мл)
Кількість, що постачається(мкг)
30-35
15
50*
0,15
15
36-45
20
50*
0,20
20
46-56
25
50*
0,25
25
57-72
32
50
0,3
30
73-89
40
50
0,4
40
90-106
50
50
0,5
50
> 106
60
80
0,4
64
* Слід використовувати флакон. Мінімальне дозування для шприца-ручки - 0,3 мл.
Застосування при нирковій недостатності
Монотерапія
Хворим із нирковою недостатністю середнього та тяжкого ступенів тяжкості ПегІнтрон слід застосовувати з обережністю. Для хворих із порушенням функції нирок середнього ступеня тяжкості (кліренс креатиніну 30-50 мл/хв) початкову дозу ПегІнтрону необхідно зменшити на 25 %. Для хворих із порушенням функції нирок тяжкого ступеня тяжкості (кліренс креатиніну 15-29 мл/хв) початкова доза препарату має бути зниженою на 50 %. Дані про застосування препарату хворими з кліренсом креатиніну менше 15 мл/хв відсутні. Необхідно пильно контролювати стан хворих із нирковою недостатністю тяжкого ступеня, які знаходяться на гемодіалізі. Якщо під час лікування функція нирок погіршується, терапію препаратом слід припинити.
Комбінована терапія
Для хворих з кліренсом креатиніну менше 50 мл/хв не можна застосовувати терапію препаратом ПегІнтрон у комбінації з рибавірином (див. інструкцію на Ребетол). З огляду на розвиток анемії пацієнти з порушенням функції нирок, які приймають комбіновану терапію, підлягають більш ретельному контролю.
Застосування при печінковій недостатності
Оскільки безпека та ефективність терапії хворим з тяжкими порушеннями функції печінки не досліджувалися, препарат на слід застосовувати таким хворим.
Застосування хворими літнього віку (≥ 65 років)
Не існує очевидного впливу на фармакокінетику ПегІнтрону, пов’язаного з віком. Дані про застосування одноразової дози препарату літнім хворим не дають підстав для зміни дозування.
Побічні реакції. Дорослі
Найпоширенішими побічними реакціями, пов’язаними з лікуванням, про які повідомлялося під час клінічних випробувань препарату ПегІнтрон у комбінації з рибавірином серед дорослих, а спостерігалися вони більш ніж у половини досліджуваних хворих, були слабкість, головний біль та реакція у місці ін’єкції. Додаткові побічні реакції, які спостерігалися у 25 % хворих, включали нудоту, озноб, безсоння, анемію, лихоманку, міалгію, слабкість, біль, алопецію, анорексію, зниження ваги, депресію, висип і подразнення. Більшість побічних реакцій мали легкий чи середній ступінь тяжкості та не потребували для їх усунення зміни доз або припинення терапії. Слабкість, алопеція, свербіж, нудота, анорексія, втрата ваги, подразнення та безсоння траплялися значно рідше у хворих, які проходили монотерапію препаратом, ніж у тих, до кого застосовували комбіновану терапію (див. Таблицю 4).
Далі наведені побічні реакції, пов’язані з лікуванням, про які повідомлялося у клінічних випробуваннях або у період нагляду після виходу на ринок, у хворих, які отримували монотерапію та комбіновану терапію ПегІнтроном з рибавірином. Ці реакції викладені у таблиці із зазначенням частоти: дуже поширені (≥1/10); поширені (від ≥1/100 до · тромбоцити ³ 100 ´109/л;
· нейтрофіли ³ 1,5 ´109/л;
· ТТГ у межах норми.
Важлива інформація щодо деяких інгредієнтів. Пацієнтам з рідкими спадковими захворюваннями: непереносимістю фруктози, глюкозо-галактозною мальабсорбцією або недостатністю цукрозо-ізомальтази не слід застосовувати цей препарат.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами. При втомі, сонливості чи сплутаності свідомості на фоні терапії ПегІнтроном не рекомендується керувати автомобілем або працювати зі складною технікою.
При застосуванні комбінованої терапії ПегІнтрону з рибавірином слід ознайомитися з особливостями застосування рибавірину (див. Інструкцію для медичного застосування Ребетолу).
Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій. При неодноразовому сумісному застосуванні пегінтерферону альфа-2b і рибавірину ознак фармакокінетичної взаємодії між ними не виявлено.
Результати дослідження з оцінки субстратів цитохрому Р450 у пацієнтів з хронічним гепатитом С, які отримували пегінтерферон альфа-2b 1 раз на тиждень по 1,5 мкг/кг протягом 4 тижнів, не виявили зміни активності CYP1A2, CYP3A4 або N-ацетилтрансферази. Спостерігалось підвищення активності CYP2C8/9 та CYP2D6. Тому слід з обережністю призначати пегінтерферон альфа-2b з медикаментами, що метаболізуються CYP2C8/9 і CYP2D6, особливо з тими, що мають вузькі терапевтичні індекси (наприклад, варфарин, фенітоїн та флекаїнід). У пацієнтів, які отримують високі дози метадону у комбінованій терапії, може спостерігатися подовження інтервалу QT.
При застосуванні комбінованої терапії для лікування хронічного гепатиту С у ВІЛ-інфікованих пацієнтів слід ознайомитися з Інструкцією для медичного застосування рибавірину (Ребетол) щодо можливої взаємодії з лікарськими засобами, які застосовують для лікування ВІЛ.
У ВІЛ-інфікованих пацієнтів, які отримують високоактивну антиретровірусну терапію (ВААРТ), зростає ризик виникнення лактоацидозу. Не рекомендоване сумісне застосування рибавірину та діданозину (або абакавіру). Повідомлялося про випадки мітохондриальної токсичності, деякі з яких були фатальними (див. інструкцію на Ребетол®), тому слід обережно застосовувати комбіновану терапію на фоні ВААРТ.
Є повідомлення про загострення анемії через рибавірин, коли до схеми терапії входить зидовудин, який застосовується для лікування ВІЛ, хоча точний механізм ще залишається з’ясувати. Сумісне застосування рибавірину з зидовудином не рекомендується через підвищений ризик анемії.
Фармакологічні властивості.
Фармакодинаміка. ПегІнтрон – це ковалентний кон'югат рекомбінантного інтерферону альфа-2b та монометоксиполіетиленгліколю. Рекомбінантний інтерферон альфа-2b одержують із клону E.coli, що містить генно-інженерний плазмідний гібрид, який кодує інтерферон альфа-2b людських лейкоцитів. Дослідження in vitro і in vivo свідчать про те, що біологічна активність ПегІнтрону зумовлена інтерфероном альфа-2b. Клітинні ефекти інтерферонів зумовлені зв'язуванням зі специфічними рецепторами на поверхні клітин. Дослідження інших інтерферонів продемонстрували їх видоспецифічність. Зв'язуючись з клітинною оболонкою, інтерферон ініціює ланцюг внутрішньоклітинних реакцій, у тому числі й індукцію певних ферментів. Вважається, що цей процес, принаймні частково, опосередковує різні клітинні ефекти інтерферонів, включаючи пригнічення реплікації вірусу в інфікованих клітинах, інгібірування проліферації клітин та імуномодулюючі властивості, такі як посилення фагоцитарної активності макрофагів та специфічної цитотоксичності лімфоцитів відносно клітин-мішеней. Будь-які чи всі ці ефекти можуть опосередковувати терапевтичну активність інтерферону. Рекомбінантний інтерферон альфа-2b пригнічує також реплікацію вірусу in vitro та in vivo. Хоча точний механізм противірусної дії рекомбінантного інтерферону альфа-2b невідомий, проте вважається, що препарат змінює метаболізм клітин господаря. Це призводить до пригнічення реплікації вірусу; якщо вона все-таки відбувається, то віріони, що утворяться, не здатні вийти з клітини.
Фармакодинаміку ПегІнтрону у зростаючих дозах вивчали при одноразовому застосуванні здоровим добровольцям шляхом реєстрації змін температури у порожнині рота, концентрацій ефекторних білків, таких як сироватковий неоптерин і 2'5'-олігоаденілатсинтетаза, а також числа лейкоцитів та нейтрофілів. У пацієнтів, які одержували ПегІнтрон, спостерігалося незначне дозозалежне підвищення температури тіла. Після одноразового введення ПегІнтрону у дозах від 0,25 до 2 мкг/кг/тиждень виявлено дозозалежне збільшення сироваткової концентрації неоптерину. Зниження числа нейтрофілів та лейкоцитів до кінця 4-го тижня корелювало з дозою ПегІнтрону.
Фармакокінетика. ПегІнтрон є добре вивченим пегільованим (тобто з'єднаним з поліетиленгліколем) похідним інтерферону альфа-2b і складається в основному з монопегільованих молекул. Період напіввиведення ПегІнтрону з плазми перевищує період напіввиведення непегільованого інтерферону альфа-2b. ПегІнтрон може депегілюватися з вивільненням інтерферону альфа-2b. Біологічна активність пегільованих ізомерів у якісному відношенні подібна до біологічної активності вільного інтерферону альфа-2b, але слабша. Після підшкірного введення сироваткова концентрація досягає піку через 15-44 години і триває протягом 48-72 години. Максимальна концентрація у плазмі крові (Cmax) та площа під кривою «концентрація-час» (AUC) ПегІнтрону збільшуються пропорційно до дози. Об’єм розподілу становить у середньому 0,99 л/кг. При повторному застосуванні відбувається кумуляція імунореактивних інтерферонів. Однак збільшення біологічної активності незначне. Період напіввиведення ПегІнтрону становить у середньому приблизно 40 годин (13,3 години), загальний кліренс – 22 мл/год/кг. Механізми кліренсу інтерферонів повністю не описані. Однак відомо, що частка ниркового кліренсу становить приблизно 30 % від загального кліренсу ПегІнтрону.
При одноразовому застосуванні (1 мкг/кг) хворим з порушеною функцією нирок виявлене збільшення Cmax, AUC і періоду напіввиведення пропорційно до ступеня ниркової недостатності. При неодноразовому застосуванні ПегІнтрону (1 мкг/кг підшкірно 1 раз на тиждень протягом 4 тижнів), кліренс препарату знижувався в середньому на 17 % у пацієнтів з нирковою недостатністю середньої тяжкості (кліренс креатиніну 30-49 мл/хв) і на 44 % у пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну 10-29 мл/хв) порівняно з особами з нормальною функцією нирок. Кліренс залишався однаковим у пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю, які не перебували на діалізі, і у пацієнтів, які отримували гемодіаліз. Враховуючи ці дані, необхідне зниження дози ПегІнтрону при монотерапії у пацієнтів з середньою і тяжкою нирковою недостатністю (див. «Особливості застосування»).
Фармакокінетика ПегІнтрону у хворих з вираженими порушеннями функцій печінки не вивчалася.
Фармакокінетика ПегІнтрону при одноразовому підшкірному застосуванні у дозі 1,0 мкг/кг не залежала від віку, тому зміна дози у людей літнього віку не потрібна.
Фармакокінетика ПегІнтрону у дітей спеціально не вивчалася.
Нейтралізуючі антитіла до інтерферону аналізували у пробах сироватки хворих, які одержували ПегІнтрон при клінічному дослідженні. Ці антитіла нейтралізують противірусну активність інтерферону. Частота виявлення нейтралізуючих антитіл у хворих, які одержували ПегІнтрон у дозі 0,5 мкг/кг, становила 1,1 % та у дозі 1,5 мкг/кг – 2-3 %.
Фармацевтичні характеристики.
Основні фізико-хімічні властивості: білий або майже білий ліофілізований порошок без сторонніх включень; приготований розчин – прозорий безбарвний розчин без видимих часток.
Несумісність. Препарат слід розводити тільки розчинником, що додається, змішувати з іншими медичними препаратами недопустимо!
Термін придатності. 3 роки.
Умови зберігання. Зберігати у недоступному для дітей місці при температурі 2-8 оС. При неможливості одразу використати приготований розчин його можна зберігати не більше 24годин при температурі 2-8 °С.
Упаковка. ПегІнтрон у флаконах. Порошок у скляних флаконах (по 50 мкг/0,5 мл або 80 мкг/0,5 мл, або 100 мкг/0,5 мл, або 120 мкг/0,5 мл, або 150 мкг/0,5 мл активної речовини у приготованому розчині) та розчинник (вода для ін’єкцій 0,7 мл) у скляних ампулах.
По 1 флакону та 1 ампулі з розчинником в картонній коробці.
Упаковка in-bulk: 1 флакон препарату в комплекті з 1 ампулою розчинника; по 220 комплектів в картонній коробці.
ПегІнтрон у шприц-ручках. Двокамерна шприц-ручка (кліарклік або редипен) містить порошок (по 50 мкг/0,5 мл або 80 мкг/0,5 мл, або 100 мкг/0,5 мл, або 120 мкг/0,5 мл, або 150 мкг/0,5 мл активної речовини у приготованому розчині) з розчинником (вода для ін’єкцій 0,7 мл).
Упаковка № 1: шприц-ручка, яка містить порошок та розчинник № 1, в комплекті зі стерильною голкою для ін`єкцій в картоній коробці.
Упаковка № 2: шприц-ручка, яка містить порошок та розчинник № 1, в комплекті зі стерильною голкою для ін`єкцій, 2 серветками в картонній коробці.
Упаковка in-bulk: по 64 комплекти (№ 2), які складені зі шприц-ручки, яка містить порошок та розчинник, стерильної голки для ін`єкцій та 2 серветок в картонній коробці.
Категорія відпуску. За рецептом.
Виробник.
Шерінг-Плау (Брінні) Компані, Ірландія/Schering-Plough (Brinny) Company, Ireland
Мерк Шарп і Доум Інтернешнл ГмбХ, Сінгапур/ Merck Sharp & Dohme International GmbH, Singapore
Місцезнаходження.
Іннішаннон, Каунті Корк. Ірландія/ Innishannon, County Cork, Ireland
60 Туас Вест Драйв, 638413, Сінгапур 60/Tuas West Drive, Singapore 638413