Додаток 11
ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування препарату
СТІВАР®
(STIVAR)®
Склад:
діюча речовина: регорафеніб;
1 таблетка містить регорафенібу моногідрату 41,49 мг (що відповідає 40 мг регорафенібу);
допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, натрію кроскармелоза, магнію стеарат, повідон, кремнію діоксид колоїдний безводний, заліза оксид червоний (Е 172), заліза оксид жовтий (Е 172), лецитин, поліетиленгліколь 3350, спирт полівініловий, тальк, титану діоксид (Е 171).
Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.
Основні фізико-хімічні властивості: світло-рожеві таблетки, вкриті плівковою оболонкою, овальної форми з написом «BAYER» з одного боку та «40» – з іншого боку.
Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні засоби. Інгібітори протеїнкінази.
Код АТХ L01Х Е21.
Фармакологічні властивості.
Фармакодинаміка.
Регорафеніб є дрібномолекулярним інгібітором кількох пов’язаних із мембраною та внутрішньоклітинних кіназ, які беруть участь як у нормальній роботі клітин, так і у патологічних процесах, таких як онкогенез, пухлинний ангіогенез, а також підтримка мікрооточення пухлини. У біохімічних або клітинних дослідженнях in vitro виявлено, що регорафеніб або його основні метаболіти в організмі людини M-2 та M-5 пригнічують активність RET, VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3, KIT, PDGFR-альфа, PDGFR-бета, FGFR1, FGFR2, TIE2, DDR2, TrkA, Eph2A, RAF-1, BRAF, BRAFV600E , SAPK2, PTK5 та Abl при концентраціях регорафенібу, яких було досягнуто при клінічному застосуванні. In vivo регорафеніб продемонстрував антиангіогенну дію на моделі пухлини тварини, а також пригнічення пухлинного росту, антиметастатичну дію у деяких моделях ксенографта тварини, включаючи декілька моделей колоректальної карциноми людини.
Клінічні дослідження
Колоректальний рак
Клінічну ефективність та безпеку застосування препарату Стівар® оцінювали під час міжнародного, багатоцентрового, рандомізованого (2:1), подвійного сліпого плацебо-контрольованого дослідження (Дослідження 1) за участю 760 пацієнтів, які отримували попереднє лікування метастатичного колоректального раку. Основним критерієм оцінки ефективності препарату була загальна виживаність (ЗВ); додатковим критерієм оцінки ефективності лікування стала виживаність без прогресії захворювання (ВБП) та об’єктивна відповідь пухлини. Пацієнти були рандомізовані у групи, в одній з яких пацієнти отримували 160 мг регорафенібу перорально один раз на день (N=505) плюс кращу підтримувальну терапію (КПТ), а в іншій – плацебо (N=255) плюс КПТ протягом 21 дня кожного 28-денного циклу. Препарат Стівар® пацієнти приймали під час сніданку із низьким вмістом жирів (менше 30%) (див. розділ «Спосіб застосування та дози». Лікування тривало до прогресування захворювання або появи клінічно неприйнятних ознак токсичності. В усіх групах середній вік рандомізованих пацієнтів становив 61 рік, 61% пацієнтів були чоловічої статі, 78% належали до європеоїдної раси, стан усіх пацієнтів на початку дослідження оцінювали як 0 або 1 за шкалою ECOG (шкала оцінки загального стану пацієнтів Eastern Cooperative Oncology Group). Первинним місцем появи пухлини була товста кишка (65%), пряма кишка (29%) або товста та пряма кишка (6%). У 729 (96%) пацієнтів було досліджено стан KRAS (KRAS є геном, що кодує один з білків, які відіграють важливу роль у сигнальній системі рецептора эпідермального фактора росту (EGFR) - складного сигнального каскаду, що бере участь в розвитку та прогресуванні раку); у 430 (59%) із цих пацієнтів спостерігалися мутації KRAS. В середньому кількість попередніх ліній терапії метастатичного процесу дорівнювала трьом. Усі пацієнти отримували попереднє лікування флуопіримідином, оксаліплатином, іринотеканом та бевацизумабом. Усі пацієнти з пухлинами без мутації KRAS, за винятком одного, отримували панітумумаб або цетуксимаб. Додавання препарату Стівар® до курсу КПТ призвело до суттєвого підвищення виживаності пацієнтів у порівнянні з комбінацією плацебо та КПТ (див. Таблицю 1).
Таблиця 1
Результати дослідження ефективності (Дослідження 1)
Стівар®(N=505)
Плацебо (N=255)
Загальна виживаність
Кількість летальних випадків, N (%)
275 (55%)
157 (62%)
Середня загальна виживаність (місяців)
6,4
5,0
95% довірчий інтервал (ДІ)
(5,8; 7,3)
(4,4; 5,8)
Відношення ризиків (HR) (95% ДІ)
0,77 (0,64; 0,94)
Значення показника Р за стратифікованим логранговим критерієм a, b
0,0102
Виживаність без прогресії
Кількість летальних випадків або випадків прогресії, N (%)
417 (83%)
231 (91%)
Середня виживаність без прогресії (місяців)
2,0
1,7
95% ДІ
(1,9; 2,3)
(1,7; 1,8)
Відношення ризиків (HR) (95% ДІ)
0,49 (0,42; 0,58)
Значення показника Р за стратифікованим логранговим критерієм a
· гепатотоксичність,
· кровотечі,
· шкірна токсичність,
· артеріальна гіпертензія,
· ішемія та інфаркт міокарда,
· синдром оборотної задньої лейкоенцефалопатії (СОЗЛ);
· перфорації травного тракту або фістули, -
міститься у розділі «Особливості застосування».
Побічними реакціями, що найчастіше (>20%) спостерігалися у пацієнтів, які приймали препарат Стівар®, є астенія/втома; ДПС; діарея; зниження апетиту/ кількості їжі, що вживає пацієнт; артеріальна гіпертензія; мукозит; дисфонія; інфекції; біль (без чіткої локалізації); зменшення маси тіла; біль по ходу шлунково-кишкового тракту та абдомінальний біль; висипання; підвищення температури тіла та нудота.
Найбільш тяжкими побічними реакціями на препарат у пацієнтів, які приймали Стівар®, є гепатотоксичність, кровотечі та перфорації травного тракту.
Побічні реакції, встановлені протягом клінічних досліджень
Колоректальний рак
Дані з безпеки препарату, наведені нижче, отримано по матеріалам рандомізованого (2:1), подвійного сліпого, плацебо-контрольованого дослідження (Дослідження 1), у якому 500 пацієнтів (середній вік 61 рік; 61% пацієнтів чоловічої статі), які вже пройшли курс лікування метастатичного колоректального раку, отримували лише препарат Стівар®
(160 мг на день протягом перших 3 тижнів кожного курсу лікування тривалістю 4 тижні), а 253 пацієнти (середній вік 61 рік; 60% пацієнтів чоловічої статі) приймали плацебо. Середня тривалість терапії становила 7,3 (діапазон 0,3 – 47,0) тижні для пацієнтів, які отримували препарат Стівар®. Через виникнення побічних реакцій 61% пацієнтів, що отримували препарат Стівар®, були змушені тимчасово перервати прийом препарату, а 38% пацієнтів потребувалося зменшення дози. Пов’язані із прийомом препарату побічні реакції, які призвели до припинення курсу лікування, спостерігалися у 8,2% пацієнтів, що приймали препарат Стівар® порівняно з 1,2% пацієнтів, які приймали плацебо. Поява долонно-підошовного синдрому (ДПС) та висипання були найбільш частою причиною остаточного припинення лікування препаратом Стівар®.
У Таблиці 3 порівнюється частота побічних реакцій (≥10%) у пацієнтів, які отримували препарат Стівар®, про які повідомлялося частіше, ніж у пацієнтів, що приймали плацебо (Дослідження 1).
Таблиця 3
Побічні реакції на препарат (≥10%), які спостерігали у пацієнтів, які отримували препарат Стівар® у Дослідженні 1, та про які повідомлялося частіше, аніж у пацієнтів, які отримували плацебо
Побічні реакції
Стівар® (N=500)
Плацебо (N=253)
Ступінь
Ступінь
Усі
%
≥ 3
%
Усі
%
≥ 3
%
Загальні розлади
Астенія/втомлюваність
Біль
Підвищення температури тіла
64
29
28
15
3
2
46
21
15
9
2
0
Метаболічні та аліментарні порушення
Зниження апетиту та зменшення кількості їжі, що вживає пацієнт
47
5
28
4
З боку шкіри та підшкірних тканин
ДПС/ДПЕ
Висипання a
45
26
17
6
7
4
0
a % зазначений для кількості пацієнтів, у яких були взяті проби для порівняння з початковими показниками; може дорівнювати менше 132 (регорафеніб) або 66 (плацебо).
b CTCAE, v4.0.
c 4 ступеня немає відповідно до CTCAE, v4.0.
Термін придатності.
3 роки.
Умови зберігання.
Зберігати при температурі не вище 30 °С, в оригінальній упаковці. Після першого відкриття зберігати флакон щільно закритим.
Зберігати в недоступному для дітей місці.
Не застосовувати після закінчення терміну придатності, вказаного на упаковці.
Упаковка.
По 28 таблеток у флаконі, по 3 флакони у картонній упаковці.
Категорія відпуску.
За рецептом.
Виробник.
Байєр Фарма АГ, Німеччина/ Bayer Pharma AG Germany.
Місцезнаходження.
Кайзер-Вільгельм-Алее, 51368, Леверкузен, Німеччина/
Kaiser-Wilhelm-Alee 51368 Leverkusen Germany.