ИНСТРУКЦИЯ
для медицинского применения препарата
ТЕМОМИД
Лекарственные формы
капсулы 100мгкапсулы 140мгкапсулы 180мгкапсулы 20мгкапсулы 250мгГруппа
Алкилирующие средства, производные платиныСостав
Активное вещество: темозоломид 140 мг.Производители
Новалек Фармасьютикалс Пвт. Лтд (Индия)Фармакологическое действие
Фармакодинамика.Темозоломид - имидазотетразиновое алкилирующее соединение, обладающее противоопухолевой активностью. При попадании в системную циркуляцию, при физиологических значениях рН он подвергается быстрому химическому превращению с образованием активного соединения - монометилтриазеноимидазолкарбоксамида (МТИК). Считается, что цитотоксичность МТИК обусловлена в первую очередь алкилированием гуанина в положении О6 и дополнительным алкилированием в положении N7. По-видимому, цитотоксические повреждения, возникающие вследствие этого, включают (запускают) механизм аберрантного восстановления метилового остатка. Максимальная переносимая доза (МПД) у детей и взрослых одинакова и составляет 1000 мг/м2 на один цикл лечения. Фармакокинетика.Темозоломид после приема внутрь быстро всасывается и также быстро выводится из организма с мочой. Темозоломид быстро проникает через гематоэнцефалический барьер и попадает в спинномозговую жидкость. Максимальная концентрация в плазме достигается в среднем через 0.5-1.5 ч (самое раннее - через 20 минут) после приема препарата: Период полувыведения из плазмы составляет примерно 1.8 ч. Клиренс, объем распределения в плазме и период полувыведения не зависят от дозы. Темозоломид слабо связывается с белками (12-16%). После перорального приема препарата выведение с фекалиями в течение 7 дней составляет 0.8%, что свидетельствует о его полном всасывании. Основной путь выведения темозоломида - через почки. Через 24 ч после перорального приема приблизительно 5-10% дозы определяется в неизмененном виде в моче; остальная часть выводится в виде 4-амино-5-имидазол-карбоксамида гидрохлорида (АИК), темозоломидовой кислоты или не идентифицированных полярных метаболитов. Прием вместе с пищей вызывает снижение на 33% и уменьшение площади под кривой "концентрация-время" (AUC) на 9%. Клиренс препарата в плазме не зависит от возраста, функции почек или курения. Фармакокинетический профиль препарата у больных с нарушением функции печени слабой или умеренной степени сходен с таковым у лиц с нормальной функцией печени. У детей показатель AUC выше, чем у взрослых.Показания к применению
Впервые выявленная мультиформная глиобластома (комбинированное лечение с лучевой терапией с последующей адьювантной монотерапией); злокачественная глиома (мультиформная глиобластома или анапластическая астроцитома) при наличии рецидива или прогрессирования заболевания после стандартной терапии; распространенная метастазирующая злокачественная меланома (в качестве терапевтического средства первого ряда).Способ применения и дозировка
Препарат принимают внутрь, натощак, не менее чем за 1 ч до приема пищи. Назначенная доза должна быть принята с использованием минимально возможного числа капсул. Капсулы нельзя вскрывать или разжевывать, их следует проглатывать целиком, запивая стаканом воды. Впервые выявленная мультиформная глиобластома. Лечение взрослых пациентов (старше 18 лет): первичное лечение проводят в комбинации с лучевой терапией. Препарат применяется в дозе 75 мг/м2 ежедневно в течение 42 дней одновременно с проведением лучевой терапии (30 фракций в суммарной дозе 60 Гр). Снижение дозы не рекомендуется, однако прием препарата может прерываться в зависимости от переносимости. Возобновление приема препарата возможно на протяжении всего 42-дневного периода комбинированного лечения и вплоть до 49 дней, но только при соблюдении всех перечисленных ниже условий: абсолютное число нейтрофилов не менее 1500/мкл, число тромбоцитов - не менее 100000/мкл,общий критерий токсичности (СТС) не выше 1 степени (за исключением алопеции, тошноты и рвоты). Во время лечения следует еженедельно проводить исследование крови с подсчетом числа клеток. Адъювантная терапия назначается спустя 4 недели после завершения комбинированной терапии и проводится в виде 6 дополнительных циклов.1-й цикл: препарат применяется в дозе 150 мг/м2 в течение 5 дней с последующим 23-дневным перерывом в лечении.2-й цикл: доза препарата может быть увеличена до 200 мг/м2 в день, при условии, что при первом цикле лечения выраженность негематологической токсичности (в соответствии со шкалой токсичности СТС) не превышала 2 степени (за исключением алопеции, тошноты и рвоты), при этом абсолютное число нейтрофилов было не менее 1500/мкл, а число тромбоцитов – не менее 100000/мкл. Если во 2-м цикле доза препарата не была увеличена, ее не следует увеличивать и при последующих циклах. Если во 2-м цикле доза была 200 мг/м2, в такой же суточной дозе препарат назначается и при последующих циклах (при отсутствии токсичности). В каждом цикле прием препарата осуществляют в течение 5 дней подряд с последующим 23-дневным перерывом.На 22 день лечения (21 день после приема первой дозы препарата) необходимо провести исследование крови с подсчетом числа клеток. Прогрессирующая или рецидивирующая злокачественная глиома в форме мультиформной глиобластомы или анапластической астроцитомы (лечение взрослых и детей старше 3-х лет). Распространенная метастазирующая злокачественная меланома (лечение взрослых). Пациентам, ранее не подвергавшимся химиотерапии, препарат назначается в дозе 200 мг/м2 1 раз в день на протяжении 5 дней подряд с последующим перерывом в приеме препарата в течение 23 дней (общая продолжительность одного цикла лечения составляет 28 дней). Для больных, ранее проходивших курс химиотерапии, начальная доза составляет 150 мг/м2 1 раз в день; во втором цикле доза может быть повышена до 200 мг/м2 в день в течение 5 дней при условии, что в 1-й день следующего цикла абсолютное число нейтрофилов не менее 1500/мкл, а число тромбоцитов не менее 100000/мкл. Рекомендация по модификации дозы препарата при лечении прогрессирующей или рецидивирующей злокачественной глиомы или злокачественной меланомы. Начинать лечение препаратом можно только при абсолютном числе нейтрофилов > 1500/мкл и тромбоцитов > 100000/мкл. Полный клинический анализ крови должен быть выполнен на 22-й день (21-й день после приема первой дозы), но не позднее 48 ч после этого дня; далее - еженедельно, пока абсолютное число нейтрофилов не станет выше 1500/мкл, а число тромбоцитов не превысит 100000/мкл. При абсолютном числе нейтрофилов менее 1000/мкл или тромбоцитов менее 50000/мкл в ходе любого цикла лечения, доза в следующем цикле должна быть снижена на одну ступень. Возможные дозы: 100 мг/м2, 150 мг/м2 и 200 мг/м2. Минимальная рекомендуемая доза составляет 100 мг/м2.Длительность лечения составляет максимально 2 года. При появлении признаков прогрессирования заболевания, лечение препаратом следует прекратить.Взаимодействие
Прием темозоломида совместно с ранитидином не приводит к клинически значимому изменению степени всасывания темозоломида. Совместный прием с дексаметазоном, прохлорперазином, фенитоином, карбамазепином, ондансетроном, блокаторами Н2-гистаминовых рецепторов или фенобарбиталом не изменяет клиренс темозоломида. Совместный прием с вальпроевой кислотой влечет за собой слабо выраженное, но статистически значимое снижение клиренса темозоломида. Исследований воздействия темозоломида на метаболизм и выведение других препаратов, не проводилось. В связи с тем, что темозоломид не метаболизируется в печени и слабо связывается с белками, его действие на фармакокинетику других лекарственных средств маловероятно. Применение темозоломида совместно с другими лекарственными средствами, угнетающими костномозговое кроветворение, может увеличить вероятность миелосупрессии.Побочное действие
Впервые выявленная мультиформная глиобластома (взрослые пациенты). Указаны побочные эффекты, отмеченные при лечении пациентов с впервые выявленной мультиформной глиобластомой во время комбинированной и адъювантной фаз лечения в ходе клинических испытаний (причинно-следственная связь между приемом препарата и побочными эффектами не установлена). Инфекции и инвазии: часто – комбинированная фаза лечения (с лучевой терапией) n=288: кандидоз полости рта, простой герпес, фарингит, раневая инфекция, другая инфекция; Часто - адъювантная фаза лечения n=224: кандидоз полости рта, другая инфекция; Нечасто - адъювантная фаза лечения n=224: простой герпес, опоясывающий герпес, гриппоподобный синдром.Кровь и лимфатическая система: часто - комбинированная фаза лечения (с лучевой терапией) n=288: лейкопения, лимфопения, нейтропения, тромбоцитопения;нечасто – анемия, фебрильная нейтропения;часто - адъювантная фаза лечения n=224: анемия, фебрильная нейтропения, лейкопения, тромбоцитопения; нечасто - лимфопения, петехии.Сердечно-сосудистая система: комбинированная фаза лечения (с лучевой терапией) n=288: часто – отеки, в т.ч. ног, кровоизлияния; нечасто – сердцебиение, повышение артериального давления, кровоизлияние в мозг; адъювантная фаза лечения n=224: часто – отеки ног, кровоизлияния тромбоз глубоких вен; нечасто – отеки в т.ч. периферические, эмболия легочной артерии.Органы дыхания: комбинированная фаза лечения (с лучевой терапией) n=288: часто – кашель, одышка; нечасто – пневмония, инфекция верхних дыхательных путей, заложенность носа; адъювантная фаза лечения n=224: часто – кашель, одышка; нечасто – пневмония, инфекция верхних дыхательных путей, синусит, бронхит. Эндокринная система: комбинированная фаза лечения (с лучевой терапией) n=288: нечасто – синдром Иценко-Кушинга; адъювантная фаза лечения n=224: нечасто – синдром Иценко-КушингаКожа, и подкожная клетчатка, грудные железы: комбинированная фаза лечения (с лучевой терапией) n=288: очень часто – алопеция, сыпь; часто – дерматит, сухость кожи, эритема, зуд кожи, отек лица; нечасто – реакции фотосенсибилизации, нарушение пигментации, эксфолиация; адъювантная фаза лечения n=224: очень часто – алопеция, сыпь; часто – дерматит, сухость кожи, эритема, зуд кожи, отек лица; нечасто – реакции фотосенсибилизации, нарушение пигментации, эксфолиация; адъювантная фаза лечения n=224: очень часто – алопеция, сыпь; часто – сухость, зуд кожи; нечасто – эритема, нарушение пигментации, повышенная потливость, боль в грудной железе, отек лица.Нервная система: комбинированная фаза лечения (с лучевой терапией) n=288: очень часто – головная боль; часто – беспокойство, эмоциональная лабильность, бессонница, головокружение, расстройство равновесия, нарушение концентрации внимания, спутанность и снижение сознания, судороги, ухудшение памяти, нейропатия, парестезии, сонливость, расстройство речи, тремор; нечасто – апатия, поведенческие расстройства, депрессия, галлюцинации, нарушение восприятия, экстапирамидные расстройства, дисфазия, атаксия, нарушение походки, гемипарез, гиперестезия, гипестезия, неврологические расстройства (не уточненные), эпилептический статус, парестезии, паросмия, жажда; адъювантная фаза лечения n=224: очень часто – головная боль, судороги; часто – беспокойство, депрессия, эмоциональная лабильность, бессонница, головокружение, нарушение равновесия, нарушение концентрации внимания, спутанность сознания, расстройство речи, гемипарез, ухудшение памяти, неврологические расстройства (не уточненные), нейропатия, парестезии, сонливость, тремор; нечасто – галлюцинации, атаксия, амнезия, нарушение походки, гемиплегия, гиперестезия, нарушения со стороны органов чувств. Опорно-двигательвый аппарат: комбинированная фаза лечения (с лучевой терапией) n=288: часто - артралгия, мышечная слабость; нечасто – боль в спине, мышечно-скелетные боли, миалгия, миопатия; адъювантная фаза лечения n=224: часто – артралгия, мышечно-скелетные боли, миалгия, мышечная слабость; нечасто - боль в спине, миопатия.Орган зрения: комбинированная фаза лечения (с лучевой терапией) n=288: часто - нечеткость зрения; нечасто - боль в глазу, гемианопсия, нарушение зрения, снижение остроты зрения, ограничение нолей зрения; адъювантная фаза лечения n=224: часто - нечеткость зрения, диплопия, ограничение полей зрения; нечасто - боль в глазу, сухость глаз, снижение остроты зрения. Мочеполовая система: комбинированная фаза лечения (с лучевой терапией) n=288: часто - частое мочеиспускание, недержание мочи; нечасто – импотенция; адъювантная фаза лечения n=224: часто - недержание мочи; нечасто - дизурия, аменорея, меноррагия, вагинальное кровотечение, вагинит. Органы слуха и вестибулярная система: комбинированная фаза лечения (с лучевой терапией) n=288: часто - ухудшение слуха; нечасто - боль в ухе, гиперакузия, звон в ушах, средний отит; адъювантная фаза лечения n=224: часто - ухудшение слуха, звон в ушах; нечасто - глухота, боль в ухе, головокружение. Пищеварительная система: комбинированная фаза лечения (с лучевой терапией) n=288: очень часто - анорексия, запор, тошнота, рвота; часто - повышение активности АЛТ, гипергликемия, снижение массы тела, боль в животе, диарея, диспепсия, - дисфагия, стоматит, нарушение вкуса; нечасто - гипокалиемия, повышение активности щелочной фосфатазы, увеличение массы тела, изменение цвета языка, повышение активности гамма-глутамилтрансферазы ACT, ферментов печени; адъювантная фаза лечения n=224: очень часто - анорексия, запор, тошнота, рвота; часто - повышение активности АЛТ, снижение массы тела, диарея, диспепсия, дисфагия, стоматит, сухость - во рту, нарушение вкуса; нечасто - гипергликемия, увеличение массы тела, вздутие живота, недержание кала, геморрой, гастроэнтерит, заболевания зубов.Организм в целом: комбинированная фаза лечения (с лучевой терапией) n=288: очень часто – усталость; часто - лихорадка, болевой синдром, лучевое поражение, аллергическая реакция; нечасто – "приливы", астения, ухудшение состояния, озноб; адъювантная фаза лечения n=224: очень часто – усталость; часто - лихорадка, болевой синдром, лучевое поражение, аллергическая реакция; нечасто – астения, ухудшения состояния, озноб.Лабораторные показатели: миелосупрессия (нейтропения и тромбоцитопения) является дозолимитирующим побочным эффектом. Среди пациентов обеих групп (при комбинированной и адъювантной терапии) изменения 3 и 4 степени со стороны нейтрофилов, включая нейтропению, отмечены в 8% случаев, а со стороны тромбоцитов, включая тромбоцитопению, - в 14 % случаев.Прогрессирующая или рецидивирующая злокачественная глиома (взрослые и дети старше 3-х лет) или злокачественная меланома (взрослые). Перечисленные ниже нежелательные явления, распределены по частоте возникновения в соответствии со следующей градацией: очень часто (>10% случаев), часто (>1% и <10%), нечасто (>0.1% и <1%), редко (>0.01% и <0.1%) и очень редко (<0.01%).Со стороны системы кроветворения: очень часто - тромбоцитопения, нейтропения, лимфопения; нечасто - панцнтопения, лейкопения, анемия. Угнетение костномозгового кроветворения развивалось обычно в течение первых нескольких циклов лечения, с максимумом между 21 и 28 днями; восстановление происходило, как правило, в течение 1-2 недель. Признаков кумулятивной миелосупрессии не отмечено. Со стороны системы пищеварения: очень часто - тошнота, рвота, запор, анорексия; часто - диарея, боль в животе, диспепсия, извращение вкуса. Наиболее частыми были тошнота и рвота. В большинстве случаев эти явления были 1-2 (от слабой до умеренной) степени выраженности и проходили самостоятельно или контролировались при помощи стандартной противорвотной терапии. Частота выраженной тошноты и рвоты - 4%. Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; часто - сонливость, головокружение, парестезии, астения. Со стороны кожи и подкожно-жировой ткани: часто - сыпь, зуд, алопеция, петехии; очень редко - крапивница, экзантема, эритродермия, мультиформная эритема, токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона. Со стороны иммунной системы: очень редко - аллергические реакции, включая анафилаксию. Прочие: очень часто - повышенная утомляемость; часто - снижение массы тела, одышка, повышение температуры тела, озноб, общее недомогание; нечасто -гипокалиемия, повышение активности щелочной фосфатазы, повышение массы тела; редко - оппортунистические инфекции, включая пневмонию, вызванную Pneumocystis carinii; очень редко отмечалось развитие миелодиспластического синдрома (МДС) и вторичных злокачественных процессов, включая лейкемию, а также отмечались ангионевротический отёк, развитие продолжительной панцитопении с риском развития апластической анемии и необратимое бесплодие.Противопоказания
Повышенная чувствительность к темозоломиду или другим компонентам препарата, а также к дакарбазину;выраженная миелосупрессия; беременность;период лактации;детский возраст до 3-х лет (для рецидивирующей или прогрессирующей злокачественной глиомы) или до 18 лет (для впервые выявленной мультиформной глиобластомы или злокачественной меланомы);редкие наследственные заболевания, такие как непереносимость галактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция.Передозировка
При применении препарата в дозах 500, 750, 1000 и 1250 мг/м2 (суммарная доза, полученная за 5-дневный цикл лечения). Дозолимитирующей токсичностью была гематологическая токсичность, которая отмечалась при приеме любой дозы, но была более выражена при применении более высоких доз. Описан случай передозировки (прием дозы 2000 мг в день в течение 5 дней), результатом которой явились панцитопения, пирексия, полиорганная недостаточность и смерть. При приеме препарата более 5 дней (вплоть до 64 дней), в числе других побочных эффектов отмечалось угнетение кроветворения, осложненное или не осложненное инфекцией, в некоторых случаях длительное и выраженное, с фатальным исходом .Лечение: антидот темозоломида не известен. Рекомендуется гематологический контроль и при необходимости - симптоматическая терапия.