діюча речовина: 1 флакон містить 1 г іфосфаміду.
Фармакотерапевтична група. Антинеопластичнізасоби. Алкілуючісполуки. Іфосфамід.
Код АТС L01A A06.
Клінічні характеристики.
Пухлини яєчок
У складі комбінованої хіміотерапії пацієнтів із поширеними пухлинами II-IV стадії згідно з класифікацією TNM (міжнародної класифікації злоякісних пухлин) (семіномі несеміном), що недостатньо реагували або взагалі не реагували на первинну хіміотерапію.
Цервікальна карцинома (карцинома шийки матки)
Паліативна комбінована хіміотерапіяцисплатином/іфосфамідом(без додаткових комбінованих препаратів) карциноми шийки матки IV B стадії за класифікацією Міжнародної федерації акушерства і гінекології (FIGO) (якщо проведення радикального лікування хірургічним шляхом або радіаційної терапії неможливе), як альтернатива паліативної променевої терапії.
Рак молочної залози
Як паліативна терапія поширеного резистентного чи рецидивуючогораку молочної залози.
Недрібноклітинна бронхіальна карцинома
Як монотерапіяабо у складі комбінованої хіміотерапії у пацієнтів із неоперабельними або метастатичними пухлинами.
Дрібноклітинна бронхіальна карцинома
У складі комбінованої хіміотерапії.
Саркома м’яких тканин (включаючи остеосаркому і рабдоміосаркому)
Як монотерапіяабо у складі комбінованої хіміотерапіїрабдоміосаркомиабо остеосаркоми при неефективності стандартного лікування. Якмонотерапіяабо у складі комбінованої хіміотерапії інших сарком м’яких тканин при неефективності хірургічної і радіаційної терапії.
СаркомаЮїнга
У складі комбінованої хіміотерапії при неефективності первинної цитостатичноїтерапії.
Неходжкінські лімфоми
У складі комбінованої хіміотерапії пацієнтів із високозлоякісниминеходжкінськимилімфомами, що недостатньо реагували або взагалі не реагували на первинну терапію. У складі комбінованої терапії пацієнтів із рецидивуючимипухлинами.
ХворобаХоджкіна
Для лікування пацієнтів з хворобоюХоджкіна, насамперед з прогресуючим перебігом або на початку рецидиву (тривалість повної ремісії менше одного року), після невдалого проведення первинної хіміотерапії або радіохіміотерапіїв рамках встановлених режимів комбінованої хіміотерапії, таких як Протокол MINE.
Іфосфамідпротипоказаний пацієнтам з:
відомоюгіперчутливістюдо іфосфамідуабо до будь-якого з його метаболітів та інших компонентів препарату;
тяжкими порушеннями функції кісткового мозку (особливо пацієнтам, які попередньо проходили лікування цитотоксичними препаратами чи радіаційну терапію);
запаленням сечового міхура (циститом);
порушеннями функції нирок та/або обструкцією сечовивідних шляхів;
гострими інфекціями.
Іфосфамідвводить тільки досвідчений лікар-онколог.
Доза та тривалість лікування, а також інтервали між курсами лікування залежать від показань, схеми комбінованого лікування, індивідуальних потреб пацієнта з урахуванням загального стану здоров’я, функції органів і картини крові.
У разі комбінації з іншими препаратами з аналогічною токсичністю може бути необхідним зниження дози препарату або розширення інтервалів між проведенням лікування.
Там, де це показано, застосуваннягемопоезстимулюючихпрепаратів (колонієстимулюючихфакторів і еритропоезстимулюючихпрепаратів) можливе для зменшення ризику розвиткумієлосупресивнихускладнень. Для отримання інформації про потенційну взаємодію препарату з колонієстимулюючимфактором гранулоцитів (G-CSF) і колонієстимулюючимфактором гранулоцитів і макрофагів (GM-CSF) див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій».
З метою прискорення діурезу для зниження ризику розвитку уротеліальноїтоксичності в організм під час або відразу після введення препарату повинна надходити (внутрішньо або у виглядіінфузії) адекватна кількість рідини (див розділ «Особливості застосування»).
Для профілактики геморагічного циститу іфосфаміднеобхідно застосовувати у поєднанні з препаратом месна.
Рекомендовані дози
Фракційне застосування препарату є найбільш поширеним для проведеннямонотерапіїдорослим пацієнтам.
Фракційне введення: 1,2-2,4 г/м2поверхні тіла (до 60 мг/кг маси тіла) на добу протягом п’яти днів поспіль у вигляді внутрішньовенноїінфузії.
Вводять шляхом внутрішньовенноїінфузіїпротягом періоду від 30 хвилин до 2 годин, залежно від об’єму введення.
Пролонгованаінфузія: 5 г/м2поверхні тіла (=125 мг/кг маси тіла), у вигляді високої одноразової дози зазвичай вводять шляхом 24-годинної пролонгованоїінфузії.
Загальна доза на цикл не повинна перевищувати 8 г/м2поверхні тіла (=200 мг/кг маси тіла). Порівняно з фракційним введенням, введення іфосфамідуу вигляді високої одноразової дози може призвести до більш тяжкої гематологічної, урологічної, нефрологічноїі ЦНС-токсичності.
Готовий до застосування розчин іфосфамідуне повинен перевищувати концентрацію 4 %. При застосуваннііфосфаміду, як і у випадку з будь-яким іншим цитостатичнимпрепаратом, необхідно проводити моніторинг аналізу крові перед кожним циклом хіміотерапії і в проміжках між циклами. Залежно від результатів аналізу крові може бути необхідною корекція доз препарату.
Цикли терапії можна повторювати кожні 3-4 тижні. Інтервали між циклами залежать від відновлення картини крові, а також від усунення побічних реакцій або супутніх симптомів.
Необхідно регулярно контролювати показники аналізу крові, функції нирок, перевіряти стан сечовивідних шляхів, а також проводити дослідження аналізу сечі. Можливе застосуванняпротиблювотнихлікарських засобів, беручи до уваги всі можливі небажані впливи препаратів на ЦНС у разі їх застосування у поєднанні зіфосфамідом. У разі появи лихоманки та/або розвитку лейкопенії з метою профілактики слід призначити антибіотики та/або протигрибкові засоби. Потрібно приділяти увагу ретельній гігієні порожнини рота.
У разі тривалого лікування іфосфамідомнеобхідно підтримувати достатній діурез і регулярно контролювати функцію нирок. Це стосується, зокрема, дітей. У разі появи нефропатії, якщо лікування іфосфамідомтриває, можливий розвиток необоротного ушкодження нирок. Необхідно провести оцінку співвідношення ризиків і переваг лікування. Обережно слід застосовувати препарат пацієнтам з видаленою ниркою, пацієнтам з порушеннями функції нирок та пацієнтам, які попередньо отримували нефротоксичніпрепарати, такі як цисплатин. У таких пацієнтів частота випадків та інтенсивність проявів мієлотоксичності,нефротоксичностіта церебральної токсичності можуть бути збільшені.
Через свій алкілуючийефект іфосфамідє мутагенною та потенційно канцерогенною речовиною. Тому контакту зі шкірою та слизовими оболонками слід уникати.
Особливі рекомендації щодо дозування
Пацієнти літнього віку
Вибір дози для літніх пацієнтів вимагає обережності, зважаючи на вищу частоту порушень функції печінки, нирок, серця та інших органів, а також супутні хвороби чи інше медикаментозне лікування. Потрібно посилити увагу щодо розвитку токсичності; також слід розглянути питання про необхідність коригування дози препарату.
Пацієнти з порушеною функцією нирок
У пацієнтів з порушеннями функції нирок, особливо у пацієнтів з порушеннями функції нирок тяжкого ступеня, зниження ниркової екскреції може привести до збільшення плазмових рівнів іфосфамідуі його метаболітів. Це може привести до збільшення токсичності (зокрема нейротоксичності,гемотоксичнихефектів і нефротоксичнихефектів) і має враховуватися при визначенні режиму дозування препарату таким пацієнтам.
Іфосфамід і його метаболіти піддаються діалізу. Щодо пацієнтів, які потребують проведення діалізу, слід розглянути питання про дотримання узгодженого інтервалу між застосуванняміфосфамідута проведенням діалізу.
Пацієнти з порушеною функцією печінки
У пацієнтів з порушеннями функції печінки, особливо у пацієнтів з тяжкими порушеннями функції печінки, можливезниження активності іфосфаміду. Це може впливати на ефективність лікування іфосфамідом. Низькі рівні сироваткового альбуміну або порушення функції печінки вважаються факторами ризику розвитку токсичних явищ з боку ЦНС. Порушення функції печінки може збільшити накопичення метаболіту, що, як припускається, призведе до розвитку токсичних явищ з боку ЦНС. Це необхідно враховувати при виборі дози препарату та інтерпретації відповіді на застосування обраної дози.
Рекомендації зі зниження дози пацієнтам із мієлосупресією
Кількість лейкоцитів/л | Кількість тромбоцитів/л | Доза |
> 4 х 109/л | > 100 г/л | 100 % планової дози |
4 х 109/л – 2,5 х 109/л | 100 г/л – 50 г/л | 50 % планової дози |
< 2,5 х 109/л | < 50 г/л | Лікування відкласти до нормалізації показників чи прийняти індивідуальне рішення |
При застосуванні разом з іншими цитостатичнимипрепаратами в складі комбінованої хіміотерапії режим дозування препарату слід адаптувати до відповідної схеми лікування. При застосуванні в поєднанні з іншими мієлотоксичнимипрепаратами режим дозування потрібно адаптувати за необхідності.
Примітка.Враховуючиуротоксичнийефект іфосфаміду, препарат завжди слід поєднувати з препаратом месна. Меснане впливає на інші види токсичності та терапевтичні ефекти іфосфаміду. Якщо цистит, який супроводжуєтьсямікрогематурієюабо макрогематурією, спостерігається під час лікування іфосфамідом, лікування необхідно призупинити, поки не буде досягнуто нормалізації стану пацієнта.
Приготування розчину для інфузій
Під час приготування розчину Іфосфаміду слід дотримуватись техніки безпеки поводження з цитостатичнимиречовинами.
Можуть спостерігатися шкірні реакції, пов’язані з випадковим впливом іфосфаміду. Щоб звести до мінімуму ризик впливу препарату через шкіру, при роботі з флаконами і розчинами, що містять іфосфамід, завжди використовуйте водонепроникні рукавички. Якщо відбувся контакт розчину іфосфамідузі шкірою або слизовими оболонками, негайно промийте шкіру водою з милом або промийте слизові оболонки великою кількістю води.
Для приготування 4 % готового розчину препарату сухий порошок розчиняють у 25 мл води для ін’єкцій.
При енергійному струшуванні флакона речовина розчиняється протягом ½-1 хвилини після додавання розчинника. Якщо повного розчинення не відбулося одразу, слід залишити розчин на кілька хвилин.
Перед застосуванням препарати, призначені для парентеральноговведення, потрібно перевіряти візуально на присутність твердих частинок і знебарвлення.
Передпарентеральнимвведенням речовина повинна бути повністю розчинена.
Для проведення внутрішньовенноїінфузії готовий розчин рекомендується розчинити у 5 % розчині глюкози aбо 0,9 % розчині NaClчи розчині Рінгера. Наприклад: об’єм розчину слід довести до 250 мл для інфузії, тривалість якої протягом 30-60 хвилин і до 500 мл для інфузії, тривалість впродовж 1-2 годин. Для пролонгованої 24-годинної інфузіївисокої дози Іфосфаміду загальну дозу (5 г/м2) рекомендується розводити у трьох літрах 5 % розчину глюкози або 0,9 % розчину NaCl.
Діти.
Згідно з загальноприйнятими схемами лікування, дітям та підліткам можна застосовувати ті ж самі дози, що рекомендовані для дорослих.
Побічні реакції і частота, що наводяться нижче, базуються на даних, отриманих з публікацій, які описують клінічний досвід фракційного застосуванняіфосфамідуяк монотерапіїіз загальною дозою від 4 до 12 г/м2 на курс.
Частота розвитку побічних реакцій: дуже часто (≥ 1/10), часто (від ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (від ≥ 1/1000 до < 1/100), рідко (від ≥ 1/10000 до < 1/1000), дуже рідко (< 1/10000), частота невідома (не можна оцінити з наявних даних).
Інфекції та інвазії: часто– інфекції*; нечасто – пневмонія; частота невідома – сепсис (септичний шок)**.
Новоутворення, доброякісні та злоякісні (включаючи кісти і поліпи): нечасто– вторинні пухлини, рак сечовивідних шляхів, мієлодиспластичнийсиндром, гостра лейкемія***, гострий лімфоцитарнийлейкоз**; частота невідома – лімфома (неходжкінськалімфома), саркома**, нирковоклітиннакарцинома, рак щитовидної залози, прогресування існуючого злоякісного захворювання*.
Розлади крові і лімфатичної системи: дуже часто – мієлосупресія****, лейкопенія1,нейтропенія, тромбоцитопенія2, анемія3; частота невідома – гематотоксичність**, агранулоцитоз,фебрильнанейтропенія,гемолітичний уремічний синдром, дисемінованевнутрішньосудиннезгортання крові, гемолітична анемія, анемія новонароджених,метгемоглобінемія.
Розлади імунної системи: рідко – реакції гіперчутливості; дуже рідко – анафілактичний шок; частота невідома – ангіоневротичнийнабряк**, анафілактична реакція, імуносупресія, кропив’янка.
Ендокринні розлади: рідко – синдром недостатньої секреції антидіуретичного гормону.
Розлади метаболізму та харчування: часто– метаболічний ацидоз, анорексія; рідко – гіпонатріємія, затримка води; дуже рідко – гіпокаліємія; частота невідома – синдром лізису пухлини, гіпокальціємія,гіпофосфатемія, гіперглікемія,полідипсія.
Психічні розлади: нечасто – галюцинації,депресивний психоз, дезорієнтація,збудження, сплутаність свідомості; частота невідома – панічна атака, кататонія, манія, параноя, делірій,брадифренія,мутизм, зміни психічного стану, ехолалія, логорея, персеверація, амнезія.
Розлади з боку нервової системи: дуже часто– токсичні прояви з боку ЦНС, енцефалопатія, в’ялість; нечасто – сонливість, розлади пам’яті, запаморочення, периферична нейропатія; рідко – мозочковийсиндром, судоми**; дуже рідко – кома,полінейропатія; частота невідома – нейротоксичність3,4(дизартрія, епілептоїднийстатус, сидномзворотної задньої лекоенцефалопатії,лейкоенцефалопатія,екстрапірамідальніпорушеннямоторної системи, астериксис, апраксія, дизестезія,гіпоестезія, парестезія, невралгія, порушення ходи, нетримання анального сфінктера).
Розлади з боку органів зору:рідко– порушення зору; частота невідома – неясність зору, кон’юнктивіт, подразнення ока.
Розлади з боку органів слуху та лабіринту:частота невідома – глухота, зниження слуху, вертіго, шум у вухах.
Серцеві розлади: нечасто– кардіотоксичність6(шлуночковааритмія, шлуночковаекстрасистолія,надшлуночковааритмія,надшлуночковаекстрасистолія, серцева недостатність**); частота невідома – аритмія (шлуночковафібриляція**, шлуночковатахікардія**, надшлуночковафібриляція, тріпотіння передсердь, передчасне скорочення передсердь), брадикардія, зупинка серця**, інфаркт міокарда, кардіогеннийшок**, блокада лівої ніжки пучка Гіса, блокада правої ніжки пучка Гіса, перикардіальний випіт, крововилив у міокард, стенокардія, лівошлуночкованедостатність,кардіоміопатія**, застійна кардіоміопатія, міокардит**, перикардит, міокардіальнадепресія, серцебиття, зниження фракції викиду**, зміни на електрокардіограмі (сегмент ST, сегмент Т, QRS-комплекс).
Судинні розлади: нечасто – гіпотензія7, ризик кровотечі; дуже рідко – флебіт10; частота невідома – емболія легеневої артерії, тромбоз глибоких вен, синдром протікання капілярів, васкуліт, артеріальна гіпертензія, гіпотензія, припливи.
Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: дуже рідко – інтерстиціальнийпневмоніт,інтерстиціальнийпульмонарнийфіброз** (як маніфестнийпульмонарнийфіброз),набряк легень**; частота невідома – зупинка дихання**, гострий респіраторний синдром**, легенева гіпертензія**, алергічний альвеоліт,пневмоніт**, плевральний випіт, бронхоспазм,диспное, гіпоксія, кашель, дихальна недостатність.
Шлунково-кишкові розлади: дуже часто – нудота, блювання; нечасто – діарея, стоматит, запор; дуже рідко – панкреатит; частота невідома – тифліт, коліт, ентероколіт, кишкова непрохідність, крововилив у шлунково-кишковий тракт, виразкуванняслизових оболонок, біль у животі, гіперсекреція слини.
Гепатобіліарнірозлади: нечасто – розлади функції печінки, гепатотоксичність8; частота невідома – гепатотоксичність**, блискавичний гепатит**, вазооклюзивнезахворювання печінки, тромбоз портальної вени, цитолітичнийгепатит, холестаз.
Зміни з боку шкіри і підшкірних тканин: дуже часто– алопеція; рідко – папульознівисипи, дерматит; частота невідома – токсичний епідермальнийнекроліз, синдром Стівенса-Джонсона, синдром долонно-підошовноїеритродизестезії, дерматит у ділянці опромінення, некроз шкіри, набряк обличчя,петехії, висипання, макулярнівисипання, свербіж, еритема, гіперпігментаціяшкіри, гіпергідроз, розлади з боку нігтів.
Порушення з боку опорно-рухової системи та сполучної тканини: дуже рідко – рахіт, остеомаляція; частота невідома – рабдоміоліз, затримка росту, міалгія, артралгія, біль у кінцівках, спазми м’язів.
Розладиз боку нирок і сечовидільної системи: дуже часто – гематурія,мікрогематурія,макрогематурія, геморагічний цистит, ниркова дисфункція10, порушення структури нирок; часто – нефропатія,канальцевадисфункція; нечасто – нетримання сечі; рідко – гломерулярнадисфункція,канальцевийацидоз, протеїнурія; дуже рідко – синдромФанконі; частота невідома – гостра ниркова недостатність**, хронічна ниркова недостатність**,тубулоінтерстиціальнийнефрит, нейрогенний нецукровий діабет, фосфатурія,аміноацидурія, поліурія, енурез, відчуття неповного випорожнення сечового міхура.
Вагітність, післяпологовий період і перинатальнийстан:часто – порушення сперматогенезу; нечасто – недостатність функції яєчників, аменорея, зниження рівня естрогену у крові; рідко – азооспермія,олігоспермія; частота невідома – безпліддя, передчасна менопауза, порушення функції яєчників, збільшення рівня гонадотропінуу крові.
Розлади з боку репродуктивної системи та молочних залоз: рідко – гіпераміноацидурія; частота невідома – затримка росту плода.
Врождені, сімейні та генетичні розлади:дуже рідко – підвищена реакція на опромінення.
Загальні розлади і місцеві реакції: дуже часто – гарячка; часто – нейтропенічналихоманка12, слабкість; нечасто – втомлюваність;частота невідома – нездужання,мультиорганнанедостатність**, погіршення загального стану, реакції у місці введення*****, біль у грудях, набряк, запалення слизових оболонок, біль, підвищення температури тіла, озноб.
* Включаючи також реактиваціюлатентних інфекцій, у тому числі вірусного гепатиту, Pneumocystis jiroveci, оперізуючогогерпесу, Strongyloides, прогресуючу мультифокальнулейкоенцефалопатіюта інші вірусні та грибкові інфекції.
** У тому числі з летальним наслідком.
*** Включаючи гострий мієлоїдний лейкоз, гострийпромієлоцитарнийлейкоз, гострий лімфоцитарнийлейкоз.
**** Мієлосупресіяпроявляється у вигляді недостатності кісткового мозку.
***** У тому числі набряки, запалення, біль, еритема, хвороблива чутливість, свербіж.
1Терміни щодо побічних реакцій, які були зареєстровані стосовно лейкопенії: нейтропенія,гранулоцитопенія,лімфопеніяі панцитопенія. Щодо нейтропенічноїлихоманки див. нижче.
2 Тромбоцитопеніятакож може ускладнюватися кровотечею. Повідомлялося про випадки кровотечі з летальним наслідком.
3Включає випадки, зареєстровані як анемія і зниження рівнів гемоглобіну/гематокриту.
4Повідомлялося про випадки енцефалопатіїз комою і летальним наслідком.
5Токсичний вплив на центральну нервову систему, як повідомлялося, проявлявся такими симптомами: аномальна поведінка, афективна лабільність, агресія, збудження, тривожність, афазія, астенія, атаксія, мозочковийсиндром, недостатність церебральної функції, когнітивний розлад, кома, сплутаністьсвідомості,дисфункціячерепних нервів, депресивний стан свідомості, депресія, дезорієнтація, запаморочення, відхилення показників електроенцефалограми від норми, енцефалопатія, емоційна тупість, галюцинації, головний біль, порушення уяви, млявість, погіршення пам’яті, зміна настрою, моторна дисфункція, м’язові спазми, міоклонус, прогресуюча втрата рефлексів стовбурової частини мозку, психотичнареакція, занепокоєння, сонливість, тремор, нетримання сечі.
6Повідомлялося про випадки кардіотоксичності, яка проявлялася у вигляді застійної серцевої недостатності, тахікардії, набряку легенів. Повідомлялося про випадки з летальним наслідком.
7Повідомлялося про випадки гіпотензії, яка призводила до шоку і летального наслідку.
8Повідомлялося про випадки гепатотоксичності, яка проявлялася у вигляді зростання активності печінкових ферментів, а саме сироватковоїаланінамінотрансферази, сироватковоїаспартатамінотрансферази, лужної фосфатази, гамма-глутамілтрансферазиі лактатдегідрогенази, збільшення рівнів білірубіну, жовтяниці, гепаторенальногосиндрому.
9Частота випадків геморагічного циститу оцінюється на основі частоти випадків гематурії. У зазначені симптоми геморагічного циститу були включені дизурія і полакіурія.
10Порушення функції нирок, як повідомлялося, проявлялися у вигляді ниркової недостатності (включаючи гостру ниркову недостатність, незворотну ниркову недостатність; були зареєстровані випадки з летальним наслідком), підвищення рівня креатиніну в сироватці крові, збільшення рівня азоту сечовини крові, зниження кліренсу креатиніну, метаболічного ацидозу, анурії, олігурії, глюкозурії, гіпонатріємії, уремії, підвищення кліренсу креатиніну. Структурні порушення нирок, як повідомлялося, проявлялися у вигляді гострого тубулярногонекрозу, пошкодження паренхіми нирок, ензимурії,циліндрурії, протеїнурії.
11Включає випадки, зареєстровані як флебіт і запалення венозних стінок.
12Частота нейтропенічноїлихоманки включає випадки, зареєстровані як гранулоцитопенічналихоманка.
Специфічний антидот іфосфамідуневідомий, тому щоразу при його застосуванні слід дотримуватись особливої обережності. Таким чином, при лікуванні будь-якого передозування з метою суїциду чи випадкового передозування або інтоксикації показаний швидкий гемодіаліз.
Серйозні наслідки передозування включають прояви дозозалежноїтоксичності, такі як токсичний вплив на ЦНС, нефротоксичність,мієлосупресіяі запалення слизової оболонки (див. розділ «Особливості застосування»). Тяжкість і тривалістьмієлосупресіїзалежать від ступеня передозування.
Пацієнти, які отримали надлишкову дозу препарату, повинні знаходитися під ретельним наглядом щодо розвитку ознак токсичності. У разі тяжкої нейтропеніїслід провести профілактику інфекцій за допомогою антибіотиків. У разі тромбоцитопеніїслід забезпечити заміну тромбоцитів відповідно до потреби. Для запобігання або обмеження уротоксичнихстанів необхідна уропротекціяза допомогою месни. У разі іфосфамідіндукованоїенцефалопатіїможна розглянути застосування метиленового синього.
Примітка.Жодного ризику пошкодження тканин у результаті випадкового паравенозноговведення препарату немає, оскільки цитотоксичний ефект іфосфамідувідбувається тільки після його активації в печінці.
Застосування у період вагітності або годування груддю.
Вагітність
Було показано, що застосуванняіфосфамідупід час органогенезу призводить до фетотоксичногоефекту у мишей, щурів і кролів і, отже, може привести до пошкодження плода при застосуванні препарату вагітним жінкам.
Існують тільки дуже обмежені дані щодо лікуванняіфосфамідомпід час вагітності. Випадки затримки росту плода та анемії новонароджених були зареєстровані після застосування під час вагітності режимів хіміотерапії, які включали в себе іфосфамід. Численні вроджені відхилення були зареєстровані після застосування препарату протягом першого триместру вагітності. Дані, отримані у ході проведення на тваринах досліджень циклофосфаміду, ще одного цитотоксичного препарату з групи оксазафосфоринів, припускають, що підвищений ризик невдалої вагітності та вад розвитку може зберігатися після припинення застосування препарату, поки існують ооцити/фолікули, які піддавалися впливу препарату під час будь-якого з їх етапів дозрівання.
Крім того, вплив циклофосфаміду, як повідомлялося, призводив до викиднів, вад розвитку (після впливу препарату протягом першого триместру вагітності) і таких ефектів у новонароджених, як лейкопенія, панцитопенія, тяжка гіпоплазія кісткового мозку і гастроентерит.
З огляду на результати досліджень на тваринах, повідомлення про випадки у людей, а також дані про механізм дії речовини застосуванняіфосфамідупід час вагітності, особливо в першому триместрі, не рекомендується.
У кожному окремому випадку потрібно зважити переваги лікування та можливі ризики для плода.
Якщоіфосфамідзастосовують під час вагітності або якщо жінка вагітніє під час застосування цього препарату чи після лікування цим препаратом, то пацієнтку слід проінформувати про потенційну небезпеку для плода.
Годування груддю
Іфосфамідпроникає в грудне молоко і може спричинити розвиток нейтропенії,тромбоцитопенії, зниження концентрації гемоглобіну та появу діареї у дітей. Іфосфамідпротипоказаний під час годування.
Фертильність
Іфосфамідвпливає на оогенез і сперматогенез. Це може призвести до безпліддя в обох статей. Застосуванняіфосфамідуможе спричинити короткочасну або стійку аменорею у жінок і олігосперміюабо азоосперміюу хлопчиків під час препубертатногоперіоду.
Чоловіків до лікування іфосфамідомінформують про можливість кріоконсерваціїсперми.
Генотоксичність
Іфосфамідчинить генотоксичнийі мутагенний вплив на чоловічі і жіночі статеві клітини. Таким чином, жінкам і чоловікам рекомендується уникати зачаття під час терапії іфосфамідом.
Чоловікам рекомендується уникати зачаття протягом 6 місяців після закінчення терапії.
Жінки і чоловіки повинні використовувати ефективні методи контрацепції протягом лікування іфосфамідомта протягом 6 місяців після закінчення терапії препаратом.
Діти.
Згідно з загальноприйнятими планами лікування, дітям та підліткам можна застосовувати ті ж самі дози, що рекомендовані для дорослих.
Особливі заходи безпеки.
При застосуваннііфосфамідупотрібно дотримуватись загальних запобіжних заходів щодо цитотоксичних препаратів. Унаслідок своєї алкілуючоїдії іфосфамідвиявляє мутагенний ефект і є потенційним канцерогеном. Тому треба уникати контактів зі шкірою і слизовою оболонкою.
Протягом тривалого лікування Іфосфамідомнеобхідно контролювати рівень діурезу та функцію нирок. У випадку розвитку нефропатії можна очікувати необоротні зміни у нирках, якщо не припинити лікування. Тому потрібно ретельно зважити ризик і користь лікування. Іфосфамідслід з обережністю призначати пацієнтам, у яких видалена одна з нирок, а також пацієнтам з порушеною функцією нирок і пацієнтам, які попередньо лікувались нефротоксичнимипрепаратами (наприклад, цисплатином). У таких пацієнтів Іфосфамідмає підвищений мієлотоксичний,церебрально-та нефротоксичнийвплив.
У хворих на діабет потрібно регулярно перевіряти рівень цукру в крові для своєчасного коригування антидіабетичноїтерапії.
Перед початком лікування пацієнти мають бути обстежені щодо наявності обструкції сечовивідних шляхів, циститу, інфекційних захворювань та порушення балансу електролітів. Фракціоноване дозування, достатня кількість води, підтримання рівноваги рідин і, особливо, паралельне лікування месноюможуть суттєво зменшити частоту та тяжкість геморагічного циститу.
Іфосфамід, так само як і інші цитостатичніпрепарати, треба з обережністю застосовувати ослабленим пацієнтам і людям літнього віку, а також пацієнтам, які раніше отримували променеву терапію. Пацієнти з ослабленою імунною системою, хворі на діабет, з хронічною печінковою недостатністю, метастазами у мозок, церебральними симптомами потребують ретельного контролю.
Треба наголосити на необхідності регулярного контролю за електролітами і спеціальної уваги при лікуванні пацієнтів із серцевими хворобами в анамнезі.
Через токсичність іфосфамідувідносно центральної нервової системи за пацієнтами слід пильно спостерігати. У разі енцефалопатіїтреба припинити лікування іфосфамідомі не відновлювати його. Якщо відмінити лікування препаратом неможливо, слід застосовувати інші ліки, що впливають на центральну нервову систему, з особливою обережністю.
В окремих пацієнтів фактори ризику розвитку токсичної дії іфосфамідута її наслідків, описані в цьому та в інших розділах, можуть прирівнюватися до протипоказань. У таких ситуаціях необхідна індивідуальна оцінка ризику та очікуваних переваг від застосування препарату. У разі розвитку небажаних реакцій, залежно від їх тяжкості, може виникнути необхідність у зміні дозування або припиненні лікування.
Мієлосупресія, імуносупресія, інфекції
Лікуванняіфосфамідомможе спричинити мієлосупресіюі значне пригнічення імунних реакцій, що може призвести до розвитку тяжких інфекційних захворювань. Надходили повідомлення про летальні наслідки, пов’язані з розвитком мієлосупресіїв результаті застосуванняіфосфаміду.
Мієлосупресія, індукована застосуванняміфосфаміду, може призводити до розвитку лейкопенії, нейтропенії,тромбоцитопенії(пов’язаної з підвищеним ризиком розвитку кровотеч) та анемії.
Застосуванняіфосфаміду, як правило, супроводжується подальшим зниженням кількості лейкоцитів. Максимальне зниження кількості лейкоцитів зазвичай настає приблизно на другому тижні застосування препарату. Потім кількість лейкоцитів знову підвищується.
Розвитку тяжкої мієлосупресіїособливо слід очікувати у пацієнтів, які попередньо отримали лікування та/або отримують супутню хіміотерапію/гематотоксичніпрепарати та/або променеву терапію. Одночасне застосування інших імунодепресантівможе збільшити тяжкість імуносупресії, спричиненої іфосфамідом(див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Ризик розвитку мієлосупресіїзалежить від дози препарату і збільшується у разі застосування однієї високої дози порівняно з таким при фракційному введенні препарату.
Ризик розвитку мієлосупресіїзбільшується у пацієнтів зі зниженою функцією нирок.
Імуносупресіятяжкого ступеня призводила до розвитку серйозних, іноді з летальним наслідком, інфекцій. Також надходили повідомлення про випадки сепсису і септичного шоку. Інфекції, про розвиток яких повідомлялося у зв’язку із застосуванняміфосфаміду, включають пневмонії, а також інші бактеріальні, грибкові, вірусні та паразитарні інфекції.
Може спостерігатисяреактиваціялатентних інфекцій. У пацієнтів, які отримували лікування іфосфамідом, повідомлялося про реактиваціюрізних вірусних інфекцій. Інфекційні захворювання потрібно лікувати відповідним чином.
У деяких випадках нейтропеніїможе бути доцільним (на розсуд лікаря, який призначає лікування) проведення антимікробної профілактики.
У разі розвитку нейтропенічноїлихоманки потрібно призначати антибіотики та/або протигрибкові препарати.
Рекомендується проведення ретельного моніторингу гематологічних показників. Кількість лейкоцитів, тромбоцитів і рівні гемоглобіну потрібно визначати перед кожним застосуванням препарату та через певні проміжки часу після застосування препарату.
Іфосфамідслід застосовувати з обережністю абсолютно усім пацієнтам з тяжкими порушеннями функції кісткового мозку, імуносупресієютяжкого ступеня і при наявності інфекції.
Токсичний вплив на центральну нервову систему,нейротоксичність
Застосуванняіфосфамідуможе стати причиною токсичного впливу на ЦНС та призвести до розвитку інших нейротоксичнихефектів.
Прояви токсичної дії на ЦНС, про які повідомлялося під час лікування іфосфамідом, включають сплутаність свідомості, сонливість, кому, галюцинації, нечіткість зору, психотичнуповедінку, екстрапіраміднісимптоми, нетримання сечі, судоми.
Також повідомлялося про периферичну нейропатію, пов’язану із застосуванняміфосфаміду.
Нейротоксичнийвплив іфосфамідуможе проявитися впродовж періоду від декількох годин до декількох днів після першого введення препарату і в більшості випадків зникає протягом
48-72 годин після припинення застосуванняіфосфаміду. Симптоми можуть зберігатися протягом більш тривалого часу. Іноді одужання було неповним. Надходили повідомлення про летальні наслідки, пов’язані з токсичним впливом препарату на ЦНС.
Зареєстровані випадки рецидиву токсичного впливу препарату на ЦНС після декількох звичайних курсів лікування.
Про токсичний вплив препарату на ЦНС повідомлялося дуже часто і, очевидно, цей вплив залежить від дози препарату.
Інші фактори ризику, які були продемонстровані або зазначені в публікаціях, включають порушення функції нирок, підвищення рівня креатиніну в сироватці крові; низькі рівні сироваткового альбуміну; печінкову дисфункцію; низькі рівні білірубіну, низькі рівні гемоглобіну, зниження кількості лейкоцитів; ацидоз, низькі рівні сироваткових бікарбонатів;
електролітний дисбаланс, гіпонатрієміюі неадекватну секрецію АДГ (вазопресину), водну інтоксикацію, низьке споживання рідини; наявність метастазів у головному мозку, попереднє захворювання ЦНС, опромінення головного мозку; церебральний склероз, периферичну васкулопатію; наявність пухлини у нижній частині живота, масивне захворювання органів черевної порожнини; незадовільний загальний стан, літній вік, дитячий вік; ожиріння, жіночу стать, індивідуальну схильність; взаємодію з іншими лікарськими препаратами (наприклад апрепітант, інгібітори CYP 3A4), алкоголем, зловживання лікарськими засобами або попереднє лікування цисплатином.
Нейротоксичність часто проявляється у пацієнтів без ідентифікованих факторів ризику.
У разі ризику токсичної дії препарату на ЦНС та інших нейротоксичнихефектів необхідний ретельний моніторинг стану пацієнта.
У разі розвитку енцефалопатіїзастосуванняіфосфамідунеобхідно припинити; повторне призначення препарату протипоказане.
У публікаціях повідомляється про успішне та неуспішне застосування метиленового синього для лікування і профілактикиенцефалопатій, пов’язаних із застосуванняміфосфаміду.
Через наявність потенціалу щодо розвитку додаткових ефектів лікарські засоби, що діють на ЦНС (такі як, протиблювотні, седативні, наркотичні або антигістамінніпрепарати), слід застосовувати з особливою обережністю або, якщо це необхідно, їх застосування потрібно припинити у разі розвиткуенцефалопатії, індукованої застосуванняміфосфаміду.
Кардіотоксичність, застосування препарату пацієнтам із серцевими захворюваннями
Проявикардіотоксичності, про які повідомлялося при лікуванні іфосфамідом, включають надшлуночковуабо шлуночковуаритмії, у тому числі передсердну/надшлуночковутахікардію, фібриляцію передсердь, шлуночковутахікардію без пульсу; зниження вольтажу QRS-сегмента і зміни ST-сегмента або Т-хвилі; токсичну кардіоміопатію, що призводить до розвитку серцевої недостатності із застоєм і артеріальноюгіпотензією; ексудативний перикардит, фібринозний перикардит і епікардіальнийфіброз.
Надходили повідомлення про розвиток пов’язаної із застосуванняміфосфамідукардіотоксичностіз летальними наслідками.
Ризик розвитку кардіотоксичнихефектів залежить від дози препарату. Він підвищений у пацієнтів, які отримували попереднє або супутнє лікування іншими кардіотоксичнимипрепаратами або променевою терапією в ділянці серця, і, можливо, у пацієнтів з порушенням функції нирок.
Особливу обережність слід проявляти при застосуваннііфосфамідупацієнтам із факторами ризику розвитку кардіотоксичностіі пацієнтам з існуючими раніше хворобами серця.
Ниркова і уротеліальнатоксичність
Іфосфамідчинить нефротоксичнуі уротоксичнудію.
Клубочкову і тубулярнуфункції нирок потрібно оцінити і перевірити до початку терапії, а також під час і після лікування.
Осад сечі необхідно регулярно перевіряти на наявність еритроцитів та щодо інших ознак уро/нефротоксичності.
Рекомендується проведення ретельного клінічного моніторингу біохімічних показників сироватки крові та сечі, включаючи фосфор, калій, а також інших лабораторних показників, придатних для виявлення нефротоксичностіта уротеліальноїтоксичності.
Потрібно застосовувати, як показано, відповідну замісну терапію.
Нефротоксичніефекти
Випадки ниркового паренхіматозного і тубулярногонекрозу були зареєстровані у пацієнтів, які отримували лікування іфосфамідом.
Випадки порушення функції нирок (клубочковоїі тубулярної) після введення іфосфамідує дуже частими. Прояви включають зниження швидкості клубочковоїфільтрації та підвищення сироваткових рівнів креатиніну, протеїнурію, ензимурію,циліндрурію,аміноацидурію,фосфатуріюі глюкозурію, а також нирковий тубулярнийацидоз. Повідомлялося також про випадки синдромуФанконі, ниркового рахіту і уповільнення росту у дітей, а також про випадки остеомаляції у дорослих.
Дисфункціядистальних канальців порушує здатність нирок концентрувати сечу.
У разі застосуванняіфосфамідуповідомлялося про розвиток синдрому, що нагадує SIADH (синдром неадекватної секреції антидіуретичного гормону).
Під час лікування, а також впродовж місяців або навіть років після припинення лікування можуть стати очевидними канальцеві ушкодження.
Клубочковаабо канальцеванедостатність може минути з часом, залишитися стабільною або прогресувати протягом декількох місяців або років навіть після завершення лікування іфосфамідом. Були зареєстровані випадки гострого тубулярногонекрозу, гострої ниркової недостатності, хронічної ниркової недостатності, яка була вторинною стосовно лікування іфосфамідом; також був задокументований випадок нефротоксичностіз летальним наслідком.
Ризик розвитку клінічних проявів нефротоксичностізбільшується у зв’язку з, наприклад, високими кумулятивними дозами іфосфаміду; порушеннями ниркової функції, які існували раніше; попереднім або одночасним лікуванням потенційно нефротоксичнимипрепаратами; молодшим віком дітей (особливо до 5 років); зниженням резерву нефронів як у пацієнтів з пухлинами нирок, так і у пацієнтів, у яких проводилося опромінювання нирок або була виконана одностороння нефректомія.
Ризики і переваги, очікувані від лікуванняіфосфамідом, повинні бути ретельно зважені при розгляді питання про застосуванняіфосфамідупацієнтам із порушеннями функції нирок, які існували раніше, або зі зниженим резервом нефронів.
Уротеліальніефекти
Застосуванняіфосфамідупов’язане з розвитком уротоксичнихефектів, які можна зменшити шляхом профілактичного застосуваннямесни.
Проявиуротоксичностів результаті застосуванняциклофосфаміду, ще одного цитотоксичного препарату з групи оксазафосфоринів, включають геморагічний цистит (у тому числі тяжкі форми, що супроводжуються виразками і некрозом), гематурію, яка може бути тяжкою, ознаки уротеліальногоподразнення (наприклад, сечовипускання, що супроводжується болем, відчуття неповного випорожнення сечового міхура, часте сечовипускання,ніктурія, нетримання сечі), а також розвиток фіброзу сечового міхура, зниження ємності сечового міхура, розвиток телеангіектазії,рецидивуючоїгематурії і ознак хронічного подразнення сечового міхура.
Були зареєстровані випадки пієліту і уретеритувнаслідок застосуванняциклофосфаміду.
Повідомлялося про виникнення геморагічного циститу, що вимагає переливання крові у результаті застосуванняізофосфаміду. У разі застосуванняциклофосфамідуповідомлялося про випадки уротеліальноїтоксичності з летальним наслідком, а також про необхідністьцистектоміїчерез розвиток фіброзу, кровотечі або вторинних злоякісних новоутворень.
Досвід роботи з циклофосфамідомпоказав, що гематурія зазвичай проходить через кілька днів після припинення лікування, однак вона може і зберігатися.
Ризик розвитку геморагічного циститу залежить від дози препарату і збільшується у разі застосування окремих високих доз порівняно з таким при фракційному введенні препарату.
Надходили повідомлення про випадки геморагічного циститу після застосування одноразової дози іфосфаміду.
Якщо цистит, який супроводжуєтьсямікрогематурієюабо макрогематурією, спостерігається під час лікування препаратом Іфосфамід, лікування слід перервати до нормалізації стану пацієнта.
Перед початком лікування необхідно виключити або усунути всі види обструкцій сечових шляхів (див. розділ «Протипоказання»).
З метою прискорення діурезу для зниження ризику токсичної дії препарату на сечовивідні шляхи під час або відразу після введення препарату в організм повинна надходити (внутрішньо або у виглядіінфузії) адекватна кількість рідини.
Для профілактики геморагічного циститу іфосфаміднеобхідно застосовувати у поєднанні з препаратом месна.
Іфосфамідслід застосовувати з обережністю абсолютно всім пацієнтам з активними інфекціями сечовивідних шляхів.
Променева терапія в минулому чи супутньозастосовувана променева терапія для лікування захворювань сечового міхура або лікуваннябусульфаномможуть збільшити ризик розвитку геморагічного циститу.
Генотоксичність
Іфосфамідчинить генотоксичнуі мутагенну дію на чоловічі і жіночі статеві клітини. Таким чином, жінкам і чоловікам рекомендується уникати зачаття під час терапії іфосфамідом.
Чоловікам рекомендується використовувати надійні засоби контрацепції протягом 6 місяців після закінчення терапії.
Дані, отримані у ході проведення на тваринах досліджень циклофосфаміду, ще одного цитотоксичного препарату з групи оксазафосфоринів, показують, що вплив препарату на ооцитипід час фолікулярного розвитку може призвести до зниження частоти випадків імплантацій і життєздатної вагітності та до підвищення ризику вад розвитку. Цей ефект слід враховувати у разі передбачуваного запліднення або вагітності після припинення терапії іфосфамідом. Точна тривалість розвитку фолікулів у людини невідома, але може тривати більше ніж 12 місяців.
Вплив на фертильність
Іфосфамідвпливає на оогенез і сперматогенез. Надходили повідомлення про випадки аменореї, азоосперміїі стерильності в обох статей.
Розвиток стерильності, імовірно, залежить від дози іфосфаміду, тривалості терапії, а також від стану функції статевих залоз під час лікування. У деяких пацієнтів стерильність може бути необоротною.
Пацієнти жіночої статі
У пацієнток, які отримували лікування іфосфамідом, повідомлялося про випадки аменореї. Крім того, у разі застосуванняциклофосфаміду, ще одного цитотоксичного препарату з групи оксазафосфоринів, повідомлялося про випадки олігоменореї.
Ризик тривалої аменореї, спричиненої хіміотерапією, збільшується у жінок старшого віку.
У дівчат, які отримували лікування іфосфамідому препубертатномувіці, можуть нормально розвиватися вторинні статеві ознаки зі збереженням регулярного менструального циклу.
У дівчат, які отримували лікування іфосфамідому препубертатномувіці, згодом відтворюється здатність до зачаття.
Дівчата, у яких функція яєчників після завершення лікування була збережена, мають підвищений ризик розвитку передчасної менопаузи.
Пацієнти чоловічої статі
У чоловіків, які одержували лікування іфосфамідом, може розвинутися олігосперміяабо азооспермія.
Сексуальна функція і лібідо, як правило, у цих пацієнтів не порушуються.
У хлопчиків, які отримували лікування іфосфамідому препубертатномувіці, можуть нормально розвиватися вторинні статеві ознаки, але при цьому можливі олігосперміяабо азооспермія.
Може спостерігатися деякий ступінь атрофії яєчок.
У деяких пацієнтів азоосперміяможе бути оборотною, але відновлення функції сперматогенезу можливе протягом декількох років після припинення терапії.
Легенева токсичність
У разі лікування іфосфамідомбули зареєстровані випадки інтерстиціальногопневмонітута фіброзу легенів. Також повідомлялося про інші форми легеневої токсичності. Були зареєстровані випадки легеневої токсичності, яка призводила до розвитку дихальної недостатності, а також до летальних наслідків.
Вторинні злоякісні новоутворення
Як і у всіх інших випадках цитотоксичної терапії, лікування іфосфамідомхарактеризується ризиком виникнення вторинних пухлин і їх провісників у вигляді віддалених ускладнень.
Ризикмієлодиспластичнихзмін із прогресуванням деяких із них до гострих лейкозів, збільшується. Інші злоякісні новоутворення, про які повідомлялося після застосуванняіфосфамідуабо схем лікування з іфосфамідом, включають лімфому, рак щитовидної залози і саркоми.
Вторинні злоякісні новоутворення можуть розвинутися через декілька років після припинення хіміотерапії.
Про виникнення злоякісних новоутворень також повідомлялося після впливу in utero циклофосфаміду, ще одного цитотоксичного препарату з групи оксазафосфоринів.
Венооклюзивнезахворювання печінки
У разі застосування хіміотерапії, яка включала іфосфамід, повідомлялося про випадки венооклюзивногозахворювання печінки, також це захворювання є відомим ускладненням у разі застосуванняциклофосфаміду, ще одного цитотоксичного препарату з групи оксазафосфоринів.
Анафілактичні/анафілактоїдніреакції, перехресна чутливість
У зв’язку із застосуванням іфосфаміду були зареєстровані випадки анафілактичних/
анафілактоїднихреакцій.
Надходили повідомлення про перехресну чутливість між цитотоксичними препаратами з групи оксазафосфоринів.
Порушення загоєння ран
Іфосфамідможе впливати на нормальне загоєння ран.
Алопеція
Алопеція є дуже поширеним,дозозалежнийявищем, що виникає у результаті застосуванняіфосфаміду.
Алопеція, індукована хіміотерапією, може прогресувати до облисіння.
Волосся може вирости знову, хоча воно може відрізнятися за текстурою чи кольором.
Нудота і блювання
Застосуванняіфосфамідуможе спричинити нудоту і блювання.
Щодо профілактики і зменшення інтенсивності нудоти і блювання необхідно взяти до уваги сучасні керівництва із застосуванняпротиблювотнихлікарських засобів.
Споживання алкоголю може збільшити інтенсивність спричинених хіміотерапією нудоти і блювання.
Стоматит
Застосуванняіфосфамідуможе спричинити розвиток стоматиту (запалення слизової оболонки порожнини рота).
Щодо профілактики і зменшення проявів стоматиту необхідно взяти до уваги сучасні керівництва.
Паравенозневведення препарату
Цитотоксична дія іфосфамідуспостерігається після його активації, яка проходить в основному в печінці. Таким чином, ризик пошкодження тканин у результаті випадкового паравенозноговведення препарату низький.
У разі випадкового паравенозноговведення іфосфамідуінфузіюслід негайно припинити, позасудиннийрозчин іфосфамідунеобхідно аспіруватиза допомогою канюлі в місці, де це сталося; також потрібно вжити інших заходів у разі необхідності.
Застосування препарату пацієнтам з порушеннями функції нирок
У пацієнтів з порушеннями функції нирок, особливо у пацієнтів з порушенням функції нирок тяжкого ступеня, зниження ниркової екскреції може призвести до збільшення плазмових рівнів іфосфамідута його метаболітів, а отже, до збільшення токсичності (зокрема нейротоксичності,нефротоксичності,гематотоксичності), і це необхідно враховувати при визначенні режиму дозування для таких пацієнтів.
Застосування препарату пацієнтам з порушеннями функції печінки
Порушення функції печінки, особливо тяжкого ступеня, можуть бути пов’язані зі зниженням активації іфосфаміду. Це може призвести до зміни ефективності лікування іфосфамідом. Низькі рівні альбуміну в сироватці крові та порушення функції печінки також вважаються факторами ризику розвитку токсичних ефектів з боку ЦНС. Порушення функції печінки може призвести до збільшення утворення метаболіту, що, як вважається, спричиняє або сприяє токсичному впливу препарату на ЦНС, а також робить свій внесок у розвиток нефротоксичності.
Це необхідно враховувати при виборі дози препарату та інтерпретації відповіді на застосування обраної дози.
Порушення відтоку в еферентних сечовивідних шляхах, цистит, а також інфекції та електролітний дисбаланс потрібно виключити або усунути до початку лікування.
Як і всі цитотоксичні препарати, Іфосфаміду цілому слід застосовувати з обережністю ослабленим пацієнтам або пацієнтам літнього віку, а також пацієнта, які попередньо отримували променеву терапію.
Особлива обережність також показана пацієнтам з ослабленим імунним захистом, наприклад, у разі цукрового діабету або хронічних порушень з боку печінки або нирок.
Стан пацієнтів з метастазами в головний мозок, церебральними симптомами та/або порушеннями функції нирок слід регулярно контролювати.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.
Іфосфамід може впливати на здатність керувати автомобілем або працювати з іншими механізмами. Цей вплив може бути безпосереднім, коли Іфосфамідпризводить до енцефалопатії, або непрямим — як наслідок нудоти або блювання, особливо якщо ліки, які впливають на центральну нервову систему, приймати разом з алкоголем.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.
Плановане супутнє або послідовне застосування інших препаратів або методів лікування, які можуть збільшити ймовірність або тяжкість токсичних ефектів (внаслідок фармакодинамічнихабо фармакокінетичнихвзаємодій), вимагає ретельної індивідуальної оцінки очікуваної користі і ризиків.
Стан пацієнтів, які отримують такі комбінації, потрібно ретельно контролювати щодо появи ознак токсичності для забезпечення своєчасного втручання.
Стан пацієнтів, які отримують лікування іфосфамідомта препаратами, що знижують його активацію, слід контролювати щодо потенційного зниження терапевтичної ефективності та необхідності корекції дози препарату.
Слід брати до уваги посилення мієлотоксичностівнаслідок взаємодії з іншими цитостатичнимипрепаратами чи радіаційної терапії, наприклад, з алопуриноломчи гідрохлоротіазидом.
Внаслідокімуносупресивногоефекту іфосфамідуслід очікувати зниження відповіді на вакцини. У разі введення живих вакцин можуть розвинутисявакциноіндукованіінфекції.
Похідні кумарину: про збільшення INR (збільшення рівнів міжнародного нормалізованого відношення) повідомлялося у пацієнтів, які отримують іфосфаміді варфарин. Одночасне введення іфосфамідуз варфариномможе посилити антикоагулянтнийефект останнього і, таким чином, підвищити ризик крововиливу.
Одночасне застосуваннянефротоксичнихпрепаратів, таких як цисплатин,аміноглікозиди,ацикловір,карбоплатинчи амфотерицинB, може посилити нефротоксичнийефект іфосфаміду.
Кумулятивний вплив на ЦНС може спостерігатися, якщо іфосфамідзастосовують одночасно, наприклад, з протиблювотнимизасобами, нейролептиками, транквілізаторами, наркотиками, селективними інгібіторами зворотного захоплення серотоніну, трициклічними антидепресантами чи антигістаміннимизасобами). Зазначені вище препарати слід застосовувати з особливою обережністю у разі іфосфамідіндукованоїенцефалопатії, а по можливості взагалі їх відмінити.
Лікуванняіфосфамідомможе посилити гіпоглікемічнийефект сульфонілсечовини.
Апрепітант: звіти свідчать про підвищену нейротоксичністьу результаті застосуванняіфосфамідув пацієнтів, які отримують профілактичне лікування протиблювотнимпрепаратом апрепітант, який є одночасно індуктором і помірним інгібітором CYP 3A4. У разі проведення попереднього або супутнього лікування необхідно взяти до уваги можливість підвищеного утворення метаболітів, відповідальних за розвиток цитотоксичностіта інших видів токсичності (залежно від індукованих ферментів).
Інгібітори CYP 3A4: зниження активації і метаболізмуіфосфамідуможе впливати на ефективність лікування іфосфамідом.ІнгібуванняCYP 3A4 може також призвести до підвищеного утворення метаболіту іфосфаміду, пов’язаного з розвитком ЦНС- і нефротоксичності. Інгібітори CYP 3A4 включають флуконазол,ітраконазол,кетоконазол,сорафеніб.
Індуктори печінкових і позапечінковихмікросомальнихферментів людини (наприклад ферментів цитохрому P450). Необхідно взяти до уваги можливість підвищеного утворення метаболітів, відповідальних за розвиток цитотоксичностіта інших видів токсичності (залежно від індукованих ферментів), у разі проведення попереднього або супутнього лікування такими препаратами, як карбамазепін, кортикостероїди, препарати звіробою, фенобарбітал,фенітоїн,рифампін.
Потенціюваннягематотоксичностіта/або імуносупресіїможе бути результатом одночасного застосування з інгібіторами АПФ, оскільки вони можуть спричинити розвиток лейкопенії і агранулоцитозу;карбоплатином, що може призвести до збільшення нефротоксичності;цисплатином– цисплатиніндукованавтрата слуху може погіршитися під час супутньої терапії іфосфамідом;наталізумабом.
Підвищеннякардіотоксичностіможе бути результатом спільної дії іфосфамідуі, наприклад, антрациклінів, опромінення ділянки серця.
Підвищення легеневої токсичності може бути результатом спільної дії іфосфамідуі, наприклад, аміодарону, G-CSF, GM-CSF (колонієстимулюючогофактора гранулоцитів,колонієстимулюючогофактора гранулоцитів і макрофагів).
Підвищений ризик розвитку геморагічного циститу може бути результатом спільної дії іфосфамідуі, наприклад, бусульфану, опромінення сечового міхура.
Підвищений терапевтичний ефект і токсичність у разі супутнього застосуванняхлорпромазинутрийодтиронінуабо інгібіторів альдегіддегідрогенази, таких як дисульфірам(Антабус).
Потенціювання м’язово-розслаблюючого впливу суксаметонію.
Алкоголь: у деяких пацієнтів алкоголь може збільшити тяжкість іфосфамідіндукованоїнудоти і блювання.
Доцетаксел: про збільшення частоти випадків шлунково-кишкової токсичності повідомлялося, коли іфосфамідзастосовувався до інфузіїдоцетакселу.
Тамоксифен: одночасне застосуваннятамоксифенуі хіміотерапії може збільшити ризик тромбоемболічнихускладнень.
Іринотекан: зниження рівня активного метаболіту іринотекану.
Іфосфамідможе посилити прояви шкірних реакцій під час променевої терапії.
Грейпфрути містять речовину, яка може зменшити активацію іфосфамідуі, отже, його ефективність. З цієї причини пацієнтам, які отримують лікування іфосфамідом, слід уникати споживання грейпфрутів або грейпфрутового соку.
Фармакологічні властивості.
Фармакодинаміка.
Ізофосфамід є алкілуючимцитостатиком, похідним оксазафосфоринів. Протипухлинна активність препарату зумовлена алкілуваннямнуклеофільнихцентрів, порушенням синтезу РНК та блокадою проліферації клітин пухлини у пізній S- та ранній Y2-фазі мітотичного циклу.
Як алкілуючийзасіб іфосфамідналежить до групи нуклеотоксичнихабо генотоксичнихсубстанцій. Через це виникає небезпека мутагенних,тератогеннихі канцерогенних наслідків.
Фармакокінетика.
Іфосфамід in vitro є неактивним, аin vivo –високоактивним. Активування відбувається переважно у печінці за допомогою мікросомнихоксидаз. Виведення іфосфамідута його метаболітів відбувається переважно із сечею. Час напіввиведенняіз сироватки крові при дозуванні 1-2 г/м2 або 3 рази по 1,6-2,4 г/м2становить у середньому 4-7 годин.
Фармацевтичні характеристики.
Основні фізико-хімічні властивості: біла ліофілізованамаса.
Несумісність.
Препарат на слід змішувати в одному шприці з іншими лікарськими засобами.
У концентрації 100 мг/мл несумісний з бензиловимспиртом.
Термін придатності. 2 роки.
Умови зберігання.
Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °С.
Зберігати у недоступному для дітей місці.
Упаковка.
По 1 г ліофілізатуу флаконі; по 1 флакону у картонній коробці.
Категорія відпуску. за рецептом.
Виробник.
Венус Ремедіс Лімітед/Venus Remedies Limited.
Місцезнаходження.
Хілл Топ ІндустріалЕстейт, Джармаджрі,ЕРІР Фейз-І(Екстн.), БатоліКалан, Бадді, округ Солан,Хімачал Прадеш 173205, Індія / Hill Top Industrial Estate, Jharmajri, EPIP Phase-I (Extn.), Bhatoli Kalan, Baddi, Distt. Solan, Himachal Pradesh 173205, India.