І Н С Т Р У К Ц І Я
для медичного застосування препарату
КЛОПІДОГРЕЛ-РАТІОФАРМ
(Clopidogrel-ratiopharm®)
Склад:
діюча речовина: клопідогрелу гідросульфат;
1 таблетка містить клопідогрелу гідросульфату 97,857 мг, що еквівалентно клопідогрелу
75 мг;
допоміжні речовини: маніт (Е 421), целюлоза мікрокристалічна, гідроксипропілцелюлоза, крохмаль прежелатинізований, олія рицинова гідрогенізована, гіпромелоза (Е 464), лактоза, моногідрат, триацетин, заліза оксид червоний (Е 172), заліза оксид жовтий (Е 172), заліза оксид чорний (Е 172), титану діоксид (Е 171).
Лікарська форма. Таблетки, вкриті оболонкою.
Фармакотерапевтична група. Антитромботичні засоби. Антиагреганти. Клопідогрел.
Код АТС В01А С04.
Клінічні характеристики.
Показання.
Профілактика проявів атеротромбозу у дорослих: у хворих, які перенесли інфаркт міокарда (початок лікування − через кілька днів, але не пізніше ніж через 35 днів після виникнення), ішемічний інсульт (початок лікування − через 7 днів, але не пізніше ніж через 6 місяців після виникнення) або у яких діагностовано захворювання периферичних артерій (ураження артерій і атеротромбоз судин нижніх кінцівок);
у хворих із гострим коронарним синдромом: із гострим коронарним синдромом без підйому сегмента ST (нестабільна стенокардія або інфаркт міокарда без зубця Q), в тому числі у пацієнтів, яким було проведено шунтування у ході проведення черезшкірної коронарної ангіопластики, у комбінації з ацетилсаліциловою кислотою (АСК);
із гострим інфарктом міокарда з підйомом сегмента ST у комбінації з ацетилсаліциловою кислотою (у хворих, які отримують стандартне медикаментозне лікування та яким показана тромболітична терапія).
Протипоказання.
- Підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-якого компонента препарату.
- Тяжка печінкова недостатність.
- Гостра кровотеча (наприклад, пептична виразка або внутрішньочерепний крововилив).
- Спадкова непереносимість галактози, дефіцит лактази Лаппа або порушення мальабсорбції глюкози-галактози.
- Вагітність і період годування груддю.
- Дитячий вік до 18 років.
Спосіб застосування та дози.
Дорослим та хворим літнього віку призначають по 75 мг 1 раз на добу, незалежно від прийому їжі.
У хворих з ГКС без підйому сегмента ST лікування повинно розпочинатись одноразовою дозою 300 мг, а потім продовжено дозою 75 мг/добу в комбінації з ацетилсаліциловою кислотою в дозі 75-325 мг/добу. Оскільки застосування більш високих доз АСК підвищує ризик кровотечі, рекомендується не перевищувати дозу ацетилсаліцилової кислоти 100 мг. Оптимальна тривалість лікування не встановлена. Результати клінічних досліджень свідчать на користь застосування препарату до 12 місяців, а максимальний ефект спостерігався через 3 місяці лікування.
У хворих з гострим інфарктом міокарда з підйомом сегмента ST клопідогрел призначають по 75 мг один раз на добу, починаючи з одноразової навантажувальної дози 300 мг у комбінації з АСК, з застосуванням тромболітичних препаратів або без них. Лікування хворих старше 75 років починають без навантажувальної дози клопідогрелу. Комбіновану терапію слід починати якомога раніше після появи симптомів і продовжувати принаймні чотири тижні. Користь від комбінації клопідогрелу з АСК понад чотири тижні при цьому захворюванні не вивчалася.
Хворі з нирковою недостатністю. Терапевтичний досвід застосування препарату у пацієнтів з нирковою недостатністю обмежений.
Хворі з печінковою недостатністю. Терапевтичний досвід застосування препарату у пацієнтів із захворюваннями печінки середньої тяжкості та можливістю виникнення геморагічного діатезу обмежений.
Побічні реакції.
Кровотеча була найпоширенішою побічною реакцією, що спостерігалася як у клінічних дослідженнях, так і при постмаркетинговому досвіді, під час яких вона найчастіше виникала в перший місяць лікування.
Побічні ефекти, які спостерігалися під час клінічних досліджень або при застосуванні засобу в клінічній практиці, наведені у таблиці нижче. Побічні реакції розподілені за системою органів, частота їх виникнення визначена таким чином: поширені ( від ³ 1/100 до ≤ 1/10), непоширені (від ³ 1/1000 до ≤ 1/100), рідко поширені (від ³ 1/10000 до ≤ 1/1000), дуже рідко поширені (< 1/10000). Для кожного класу системи органів побічні ефекти представлені в порядку зниження їх тяжкості.
Кров та лімфатична система.
Непоширені: тромбоцитопенія, лейкоцитопенія, еозинофілія.
Рідко поширені: нейтропенія, включаючи тяжку нейтропенію.
Дуже рідко поширені: тромботична тромбоцитопенічна пурпура (ТТП), апластична анемія, панцитопенія, агранулоцитоз, тяжка тромбоцитопенія, гранулоцитопенія, анемія.
Імунна система.
Дуже рідко поширені: сироваткова хвороба, анафілактоїдні реакції.
Психіатричні порушення.
Дуже рідко поширені: галюцинації, сплутаність свідомості.
Нервова система.
Непоширені: внутрішньочерепні кровотечі (у деяких випадках – з летальним кінцем), головний біль, парестезія, запаморочення.
Дуже рідко поширені: зміна смакового сприйняття.
Патологія очей.
Непоширені: кровотеча в ділянку ока (кон’юнктивальна, окулярна, ретинальна).
Патологія вуха та лабіринту.
Рідко поширені: запаморочення.
Судинні розлади.
Поширені: гематома.
Дуже рідко поширені: значний крововилив, кровотеча з рани, васкуліт, артеріальна гіпотензія.
Респіраторні, торакальні та медіастинальні порушення.
Поширені: носова кровотеча.
Дуже рідко поширені: Кровотечі респіраторного шляху (кровохаркання, легеневі кровотечі), бронхоспазм, інтерстиціальний пневмоніт.
Шлунково-кишкові розлади.
Поширені: шлунково-кишкові кровотечі, діарея, абдомінальний біль, диспепсія.
Непоширені: виразка шлунка та дванадцятипалої кишки, гастрит, блювання, нудота, запор, метеоризм.
Рідко поширені: ретроперитонеальний крововилив.
Дуже рідко поширені: шлунково-кишкові та ретроперитонеальні кровотечі з летальним кінцем, панкреатит, коліт (зокрема виразковий або лімфоцитарний), стоматит.
Гепатобіліарна система.
Дуже рідко поширені: гостра печінкова недостатність, гепатит, аномальні результати показників функції печінки.
Шкіра та підшкірна клітковина.
Поширені: підшкірний крововилив.
Непоширені: висип, свербіж, внутрішньошкірні крововиливи (пурпура).
Дуже рідко поширені: бульозний дерматит (токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса-Джонсона, мультиформна еритема), ангіоневротичний набряк, еритематозний висип, кропив’янка, екзема, плескатий лишай.
Кістково-м`язова система, сполучна та кісткова тканини.
Дуже рідко поширені: кістково-м`язові крововиливи (гемартроз), артрит, артралгія, міальгія.
Нирки та сечовидільна система.
Непоширені: гематурія.
Дуже рідко поширені: гломерулонефрит, підвищення рівня креатиніну в крові.
Загальний стан і реакції у місці введення.
Поширені: кровотечі у місці ін’єкції.
Дуже рідко поширені: гарячка.
Лабораторні дослідження.
Непоширені: подовження часу кровотечі, зниження кількості нейтрофілів і тромбоцитів.
Передозування.
При передозуванні клопідогрелу може спостерігатися подовження часу кровотечі з наступними ускладненнями. У разі виникнення кровотечі рекомендується симптоматичне лікування.
Антидот дії клопідогрелу невідомий. За необхідності негайного коригування подовженого часу кровотечі дія клопідогрелу може бути припинена переливанням тромбоцитарної маси.
Застосування в період вагітності або годування груддю.
Через відсутність клінічних даних застосування клопідогрелу у період вагітності небажано призначати препарат вагітним жінкам (застережний захід).
Досліди на тваринах не виявили прямого або опосередкованого негативного впливу на вагітність, розвиток ембріону/плода, пологи та постнатальний розвиток.
Невідомо, чи екскретується клопідогрел у грудне молоко людини. У дослідженнях на тваринах було показано, що він екскретується в грудне молоко, тому під час лікування клопідогрелем годування груддю слід припинити.
Діти. Безпека та ефективність застосування препарату у дітей і підлітків не досліджувались.
Особливості застосування.
Якщо під час застосування препарату спостерігаються симптоми, що свідчать про можливість кровотечі, слід негайно провести розгорнутий аналіз крові та/або інші відповідні тести. Як і інші антитромбоцитарні засоби, клопідогрел слід обережно застосовувати у пацієнтів з підвищеним ризиком кровотечі внаслідок травми, хірургічного втручання або інших патологічних станів, а також у разі застосування пацієнтами АСК, гепарину, інгібіторів глікопротеїну IIb/IIIа або нестероїдних протизапальних препаратів, зокрема інгібіторів
ЦОГ-2. Необхідно уважно стежити за проявами у хворих симптомів кровотечі, у тому числі прихованої кровотечі, особливо у перші тижні лікування та/або після інвазійних процедур на серці та хірургічних втручань. Одночасне застосування клопідогрелу з пероральними антикоагулянтами не рекомендується, оскільки він може посилити інтенсивність кровотеч.
У випадку планового хірургічного втручання, що тимчасово не потребує застосування антитромбоцитарних засобів, лікування клопідогрелем слід припинити за 7 днів до операції. Пацієнти повинні повідомляти лікарям і стоматологам про те, що вони приймають клопідогрел, перед призначенням їм будь-якої операції або перед застосуванням нового лікарського засобу. Клопідогрел подовжує тривалість кровотечі, тому його слід обережно застосовувати у пацієнтів з підвищеним ризиком кровотечі (особливо шлунково-кишкової та внутрішньоочної).
Хворих слід попередити, що під час лікування клопідогрелем (окремо або у комбінації з АСК) кровотеча може зупинятися пізніше, ніж звичайно, і що вони повинні повідомляти лікаря про кожний випадок незвичної (за місцем чи тривалістю) кровотечі.
Після застосування клопідогрелу, навіть після його короткочасного застосування, іноді спостерігалися випадки тромботичної тромбоцитопенічної пурпури (ТТП). ТТП проявляється тромбоцитопенією та мікроангіопатичною гемолітичною анемією з неврологічними проявами, нирковою дисфункцією або гарячкою. ТТП є потенційно станом, що становить загрозу для життя та потребує негайного лікування, зокрема плазмофорезом.
Через недостатність даних не рекомендується призначати клопідогрел у перші 7 днів після гострого ішемічного інсульту.
Терапевтичний досвід застосування клопідогрелу пацієнтами з нирковою недостатністю обмежений, тому таким пацієнтам препарат слід призначати з обережністю.
Досвід застосування препарату у пацієнтів із захворюваннями печінки середньої тяжкості та можливістю виникнення геморагічного діатезу обмежений. Тому таким хворим клопідогрел слід призначати з обережністю.
Клопідогрел-ратіофарм містить лактозу. Пацієнти з такими рідкісними спадковими захворюваннями, як непереносимість галактози, дефіцит лактази Лаппа або порушення мальабсорбції глюкози-галактози, не повинні приймати цей препарат.
Клопідогрел-ратіофарм містить олію рицинову гідрогенізовану, яка може спричиняти розлад шлунка та діарею.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами. Клопідогрел-ратіофарм не впливає або має незначний вплив на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.
Пероральні антикоагулянти. Одночасне застосування клопідогрелу з пероральними антикоагулянтами не рекомендується, оскільки така комбінація може посилити інтенсивність кровотечі.
Інгібітори глікопротеїну ІІb/IIIа. Клопідогрел слід з обережністю призначати пацієнтам із підвищеним ризиком кровотечі через травму, хірургічне втручання або інші патологічні стани, при яких одночасно застосовують інгібітори глікопротеїну ІІb/IIIа.
Ацетилсаліцилова кислота (АСК). Ацетилсаліцилова кислота не змінює інгібіторну дію клопідогрелу на АДФ-індуковану агрегацію тромбоцитів, але клопідогрел посилює дію АСК на агрегацію тромбоцитів, індуковану колагеном. Проте одночасне застосування 500 мг АСК два рази на добу протягом одного дня не спричиняло значущого збільшення часу кровотечі, подовженого внаслідок прийому клопідогрелу. Оскільки можлива фармакодинамічна взаємодія між клопідогрелем і ацетилсаліциловою кислотою з підвищенням ризику кровотечі, одночасне застосування цих препаратів потребує обережності.Незважаючи на це, є досвід прийому клопідогрелу і АСК разом протягом до одного року.
Гепарин. За даними клінічного дослідження, проведеного на здорових добровольцях, клопідогрел не потребує коригування дози гепарину та не впливає на дію гепарину на коагуляцію. Одночасне застосування гепарину не змінювало інгібуючу дію клопідогрелу на агрегацію тромбоцитів. Оскільки можлива фармакодинамічна взаємодія між клопідогрелем і гепарином із підвищенням ризику кровотечі, одночасне застосування цих препаратів потребує обережності.
Тромболітичні засоби. Безпека одночасного застосування клопідогрелу, фібриноспецифічних або фібринонеспецифічних тромболітичних агентів та гепарину була досліджена у хворих із гострим інфарктом міокарда. Частота клінічно значущої кровотечі була аналогічною тій, що спостерігалася при одночасному застосуванні тромболітичних препаратів та гепарину з АСК.
Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП). У клінічному дослідженні, проведеному на здорових добровольцях, одночасне застосування клопідогрелу та напроксену збільшувало кількість прихованих шлунково-кишкових кровотеч. Однак через відсутність досліджень щодо взаємодії препарату з іншими НПЗП дотепер не з’ясовано, чи зростає ризик шлунково-кишкових кровотеч при застосуванні з усіма НПЗП. Тому необхідна обережність при одночасному застосуванні НПЗП, зокрема інігібіторів ЦОГ-2, з клопідогрелем.
Комбінація з іншими лікарськими засобами. Було проведено ряд клінічних досліджень з клопідогрелем та іншими препаратами для вивчення потенційних фармакодинамічних і фармакокінетичних взаємодій. Клінічно значущої фармакодинамічної взаємодії при застосуванні клопідогрелу одночасно з атенололом, ніфедипіном або з обома препаратами виявлено не було. Крім того, фармакодинамічна активністьклопідогрелу залишилася практично незміненою при одночасному застосуванні з фенобарбіталом та естрогеном.
Фармакокінетичні властивості дигоксину або теофіліну не змінювалися при одночасному застосуванні з клопідогрелем.
Антацидні засоби не впливали на рівень абсорбції клопідогрелу.
Ефективність антитромботичної дії клопідогрелу зможе знижуватися майже наполовину при комбінації з інгібіторами протонної помпи. При цьому розбіжність прийому у часі
не впливає на зниження ефективності клопідогрелу. Поєднання прийому клопідогрелу з інгібіторами протонної помпи категорично не рекомендується.
Інші препарати, які можуть мати аналогічну взаємодію з клопідогрелем: циметидин, флуконазол, кетоконазол, вориконазол, етравірин, фелбамат, флуоксетин і флувоксамін.
Карбоксильні метаболіти клопідогрелу можуть пригнічувати активність цитохрому Р450 2С9. Це може потенційно підвищувати рівні в плазмі таких лікарських засобів, як фенітоїн і толбутамід, та інших, які метаболізуються за допомогою цитохрому Р450 2С9. Незважаючи на це, результати клінічного дослідження свідчать, що фенітоїн і толбутамід можна безпечно застосовувати одночасно з клопідогрелем.
За винятком інформації щодо взаємодії зі специфічними лікарськими засобами, наведеної вище, дослідження щодо взаємодії клопідогрелу з лікарськими засобами, які звичайно призначають хворим на атеротромбоз, не проводилися. Однак пацієнти, які брали участь у клінічних дослідженнях клопідогрелу, застосовували одночасно інші препарати, включаючи діуретики, бета-блокатори, інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту, антагоністи кальцію, засоби, що знижують рівень холестерину, коронарні вазодилататори, антидіабетичні засоби (включаючи інсулін), протиепілептичні засоби, гормонозамісну терапію та антагоністи GPIIb/IIIa, без ознак клінічно значущої побічної дії.
Фармакологічні властивості.
Фармакодинаміка.
Клопідогрел селективно блокує зв’язування аденозиндифосфату (АДФ) з рецепторами тромбоцитів і активацію комплексу GPIIb/IIIa і таким чином пригнічує агрегацію тромбоцитів. Клопідогрел також інгібує агрегацію тромбоцитів, що спричинена іншими факторами. Препарат не впливає на активність фосфодіестерази.
Клопідогрел необоротно змінює АДФ-рецептори тромбоцита, у зв’язку з чим тромбоцити залишаються нефункціональними протягом усього життя, а відновлення нормальної функції відбувається після оновлення тромбоцитів (приблизно через 7 днів). Статистично значуще та дозозалежне гальмування агрегації тромбоцитів спостерігається через 2 години після перорального прийому разової дози клопідогрелу. Повторний прийом дози 75 мг призводить до значного гальмування агрегації тромбоцитів. Ефект посилюється прогресивно, і стабільний стан досягається через 3-7 днів. При цьому середній рівень гальмування агрегації під впливом дози 75 мг становить 40-60 %. Агрегація тромбоцитів і час кровотечі повертаються до вихідного рівня у середньому через 7 днів після припинення прийому клопідогрелу.
Фармакокінетика.
Після перорального прийому в дозі 75 мг клопідогрел швидко абсорбується зі шлунково-кишкового тракту. Однак його концентрація в плазмі крові незначна і через 2 години після прийому не досягає межі вимірювання (0,025 мкг/л).
Клопідогрел швидко біотрансформується в печінці. Його основний метаболіт є неактивним похідним карбоксилової кислоти і становить приблизно 85 % від сполуки, що циркулює в плазмі. Максимальна концентрація (Cmax) цього метаболіту в плазмі крові після повторних прийомів клопідогрелу в дозі 75 мг становить приблизно 3 мг/л і спостерігається через годину після прийому.
Фармакокінетика основного метаболіту показала лінійну залежність у межах доз клопідогрелу від 50 до 150 мг.
Клопідогрел і його основний метаболіт необоротно зв’язуються з білками плазми крові in vitro (98 % і 94 % відповідно). Цей зв’язок залишається ненасиченим in vitro в широких межах концентрацій.
Після перорального прийому приблизно 50 % прийнятої дози виділяється із сечею і майже
46 % з калом протягом 120 годин після прийому. Час напіввиведення (T1/2) основного метаболіту становить 8 годин.
Концентрація основного метаболіту в плазмі значно вище у хворих похилого віку (старше 75 років) порівняно з такою у здорових волонтерів молодого віку. Однак вищі концентрації в плазмі не супроводжувалися змінами в агрегації тромбоцитів і в часі кровотечі.
Концентрації основного метаболіту в плазмі крові при прийомі 75 мг/добу є значно нижчими у пацієнтів з тяжкими захворюваннями нирок (КК 5-15 мл/хв) порівняно з такими у пацієнтів з захворюваннями нирок середньої тяжкості (КК 30-60 мл/хв) і здорових волонтерів. Хоча інгібуючий ефект на АДФ-індуковану агрегацію тромбоцитів є зниженим (25 %) порівняно з таким у здорових волонтерів, часкровотечі подовжувався такою ж мірою, як і у здорових волонтерів, які отримували клопідогрел у дозі 75 мг/добу.
Фармацевтичні характеристики.
Основні фізико-хімічні властивості: таблетки, вкриті оболонкою рожевого кольору, двоопуклі, гладкі з обох боків.
Термін придатності. 2 роки.
Умови зберігання. Зберігати при температурі не вище 25°С в недоступному для дітей місці.
Упаковка. По 14 таблеток у блістері; по 1 або 2 блістери в картонній коробці.
Категорія відпуску. За рецептом.
Виробник. ТОВ «АДАМЕД».
АТ Фармацевтичний завод Польфа в Паб’яніце.
Адреса. Пеньков 149, 05-152 Чоснов, Польща.
Вул.. Маршала Ю. Підсудського 5, 95-200 Паб’яніще, Польща
Заявник. pатіофарм ГмбХ.
Адреса. Вул. Граф-Арко 3, 89079 Ульм, Німеччина.