ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування лікарського засобу
ЗИПРЕКСАâ
(ZYPREXAâ)
Склад:
діюча речовина: 1 флакон містить 10 мг оланзапіну;
допоміжні речовини: лактози моногідрат, кислота винна, кислота хлористоводнева, натрію гідроксид.
Лікарська форма. Порошок ліофілізований для приготування розчину для ін’єкцій.
Основні фізико-хімічні властивості: ліофілізована маса жовтого кольору.
Фармакотерапевтична група. Психолептики, діазепіни, оксазепіни, тіазепіни та оксепіни.
Код АТХ N05A H03.
Фармакологічні властивості.
Фармакодинаміка.
Оланзапін є антипсихотичним, антиманіакальним лікарським засобом, та препаратом, що стабілізує настрій, із широким спектром фармакологічної дії, зумовленим впливом на різні рецептори. У ході доклінічних досліджень виявлено зв’язування з серотоніновими рецепторами 5 НТ2А/2С, 5 НТ3,
5 НТ6, допаміновими рецепторами D1, D2, D3, D4, D5, холінергічними мускариновими рецепторами М1-М5, адренергічним рецептором a1 і гістаміновим Н1-рецептором. У ході досліджень поведінки тварин, яким вводили оланзапін, виявлено антагонізм оланзапіну як до серотонінових рецепторів 5НТ, так і до допамінових, і холінергічних. Оланзапін має вищий рівень зв’язування з рецепторами серотоніну 5НТ2, ніж з рецепторами допаміну D2 у моделях як in vitro, так і in vivo. Електрофізіологічні дослідження показали, що оланзапін селективно зменшує збудливість мезолімбічних (А10) допамінергічних нейронів, проявляючи при цьому незначний вплив на стріарні (А9) шляхи, пов’язані з моторною функцією. Оланзапін гальмує умовний рефлекс уникнення, що свідчить про його антипсихотичну активність при прийомі в дозах менших, ніж дози, що спричиняють каталепсію, яка є ознакою побічних моторних ефектів. На відміну від деяких інших антипсихотичних лікарських засобів, оланзапін посилює реакції на подразники при проведенні анксіолітичного тесту.
При одноразовому прийомі 10 мг оланзапіну у ході позитронно-емісійної томографії (ПЕТ) з участю добровольців з’ясовано, що оланзапін мав більший рівень зв’язування з рецепторами
5 НТ2А, ніж з допаміновими рецепторами D2. Крім того, у результаті аналізу зображень, отриманих під час досліджень пацієнтів, хворих на шизофренію, методом однофотонної емісійної комп’ютерної томографії (ОФЕКТ), з’ясувалося, що оланзапін-чутливі пацієнти виявляли менший рівень зв’язування зі стріарними D2-рецепторами, ніж інші антипсихотик- та респіридончутливі пацієнти, порівняно з клозапінчутливими пацієнтами.
Клінічна ефективність.
Під час двох із двох плацебо-контрольованих і двох із трьох порівняльно-контрольованих досліджень з участю понад 2900 хворих на шизофренію з позитивними і негативними симптомами оланзапін показав статистично достовірні дані поліпшення як негативних, так і позитивних симптомів.
У ході міжнародних подвійних сліпих порівняльних досліджень з участю 1484 хворих на шизофренію, шизоафективність та з асоційованими з цими хворобами розладами з різним ступенем порушень, що пов’язані з депресивними симптомами (16,6 пунктів за шкалою Монтгомері-Асберга для оцінки депресії), проспективне вторинне дослідження від початку до кінця оцінки змін настрою встановило статистично значуще покращення (р=0,001) після лікування оланзапіном (-6,0) порівняно з таким при лікуванні галоперидолом (-3,1).
У пацієнтів з маніакальними або змішаними епізодами при біполярному розладі оланзапін продемонстрував високу ефективність у зниженні маніакальних симптомів протягом
3 тижнів порівняно з плацебо та дивалпроексом. Оланзапін також показав зіставні результати ефективності порівняно з галоперидолом у перерахуванні на частку пацієнтів із симптоматичною стадією ремісії, починаючи з манії та депресії на 6-му і 12-му тижнях лікування. У ході дослідження під час супутнього лікування літієм або вальпроатом протягом 2 тижнів з додаванням оланзапіну у дозі 10 мг встановлено значне зниження симптомів манії порівняно з таким при монотерапії літієм або вальпроатом після 6 тижнів.
У ході 12–місячного дослідження профілактики рецидивів маніакальних епізодів у пацієнтів, які досягли ремісії за допомогою оланзапіну і в подальшому були рандомізовані у групи прийому оланзапіну або плацебо, оланзапін продемонстрував статистично значущу перевагу порівняно з плацебо в кінцевій точці критерію оцінки рецидиву біполярного розладу. Оланзапін також показав статистично значущі переваги над плацебо в рамках запобігання рецидиву манії або рецидиву депресії.
У ході наступного 12–місячного дослідження профілактики рецидивів маніакальних епізодів у пацієнтів, які досягли ремісії у результаті супутнього лікування оланзапіном та літієм і згодом були рандомізовані у групи прийому оланзапіну або літію окремо, оланзапін не мав статистично значущої переваги над літієм у кінцевій точці критерію оцінки рецидиву біполярного розладу (оланзапін 30 %, літій 38,3 %; р=0,055).
У ході 18–місячного дослідження під час супутнього лікування маніакальних або змішаних епізодів стан пацієнтів стабілізували за допомогою оланзапіну та в якості стабілізатора настрою (нормотиміка) застосовували літій або вальпроат; довготривале супутнє лікування оланзапіном з літієм або вальпроатом не встановило статистично значущої переваги над монотерапією літієм або вальпроатом і відстрочення рецидивів біполярних розладів, визначених відповідно до синдромного (діагностичного) критерію.
Фармакокінетика.
Фармакокінетичне дослідження, в якому брали участь здорові добровольці, продемонструвало, що при внутрішньом’язовому застосуванні 5 мг оланзапіну максимальна концентрація у плазмі крові (Сmax) приблизно у п’ять разів більша за ту, що спостерігалася при пероральному прийомі цієї ж дози оланзапіну. Сmax швидше досягається при внутрішньом’язовому застосуванні, ніж при пероральному (15-45 хвилин проти 5-8 годин). Для однакової дози оланзапіну, введеної внутрішньом’язово і перорально, однаковими є площа під кривою час/концентрація, час напіввиведення, кліренс та об’єм розподілу. Метаболічні профілі після внутрішньом’язового і перорального застосування подібні.
У некурців порівняно з курцями (чоловіки та жінки) середній період напіввиведення був триваліший (38,6 проти 30,4 години) та кліренс у плазмі крові був знижений (18,6 проти 27,7 л/год).
Нижче наведено додаткові фармакокінетичні дані оланзапіну для перорального застосування.
Абсорбція.
Препарат добре всмоктується після перорального прийому, Cmax його в плазмі крові досягається через 5-8 годин. На всмоктування оланзапіну прийом їжі не впливає. Абсолютна біодоступність пероральної форми прийому оланзапіну порівняно з внутрішньовенною не встановлена.
Розподіл.
Рівень зв’язування оланзапіну з протеїнами плазми крові становив приблизно 93 % для концентрації у межах від 7 нг/мл до 1000 нг/мл. Оланзапін зв’язується переважно з альбуміном та a1-кислим глікопротеїном.
Біотрансформація.
Оланзапін метаболізується у печінці шляхом кон’югації і окиснення. Основним метаболітом, що циркулює, є 10-N-глюкуронід, який не проникає крізь гематоенцефалічний бар’єр. Цитохроми P450-CYP1A2 і P450-CYP2D6 сприяють формуванню метаболітів N-дезметилу і 2-гідроксиметилу, які виявляють значно меншу фармакологічну активність in vivo, ніж оланзапін, у ході досліджень на тваринах. Переважаюча фармакологічна активність зумовлена первинним оланзапіном.
Виведення.
Після перорального застосування середній період напіввиведення оланзапіну у добровольців коливався залежно від віку та статі.
У здорових добровольців літнього віку (від 65 років) порівняно з молодшими за віком добровольцями, середній період напіввиведення був триваліший (51,8 проти 33,8 години), кліренс у плазмі крові був знижений (17,5 проти 18,2 л/год). Фармакокінетичні коливання, що спостерігалися у добровольців літнього віку, знаходяться у межах діапазону для молодших добровольців. У 44 хворих на шизофренію віком > 65 років дозування від 5 до 20 мг/добу не було пов’язано з жодним характерним профілем небажаних явищ.
У жінок порівняно з чоловіками середній період напіввиведення був триваліший (36,7 проти 32,3 години) та кліренс у плазмі був знижений (18,9 проти 27,3 л/год). Однак оланзапін
(5-20 мг) показав порівняний профіль безпеки як у жінок (N=467), так і у чоловіків (N=869).
Пацієнти з порушенням функції нирок.
У пацієнтів з порушенням функції нирок (кліренс креатиніну
Пацієнти, які курять.
У пацієнтів із порушенням функції печінки легкого ступеня, які курять, середній період напіввиведення був триваліший (39,3 години) та кліренс у плазмі був знижений (18,0 л/год) порівняно з таким у пацієнтів без порушень функції печінки, які не палять (48,8 години та 14,1 л/год відповідно).
У некурців порівняно з курцями (чоловіки та жінки) середній період напіввиведення був триваліший (38,6 проти 30,4 години) та кліренс у плазмі був знижений (18,6 проти 27,7 л/год).
Кліренс оланзапіну у плазмі нижчий у пацієнтів літнього віку порівняно з молодими, у жінок порівняно з чоловіками та у некурців порівняно з курцями. Проте, значення впливу таких факторів як вік, стать та куріння на кліренс оланзапіну у плазмі крові та період напіввиведення мале порівняно із загальною мінливістю між індивідуумами.
У ході досліджень з участю пацієнтів-європейців, пацієнтів японської та китайської національностей відмінностей у фармакокінетиці оланзапіну не виявлено.
Клінічні характеристики.
Показання.
Для швидкого купірування психомоторного збудження (ажитації) та порушень поведінки у пацієнтів із шизофренією або маніакальними епізодами, коли пероральна терапія недоцільна. Терапію Зипрексою® у формі ліофілізованого порошку для приготування розчину для внутрішньом’язових ін’єкцій слід припинити та розпочати пероральне застосування оланзапіну якнайшвидше, якщо це клінічно доцільно.
Протипоказання.
Підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-якої з допоміжних речовин препарату; відомий ризик закритокутової глаукоми.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.
Діти.
Дослідження взаємодії з іншими лікарськими засобами проводили тільки з участю дорослих.
Оланзапін для внутрішньом’язового застосування не досліджували у пацієнтів із алкогольною або наркотичною інтоксикацією. Пацієнтам, які застосовують препарати, що можуть спричинити артеріальну гіпотензію, пригнічення дихання або нервової системи, препарат слід призначати з обережністю.
Потенційна взаємодія у результаті внутрішньом’язового введення оланзапіну.
Дослідження одиничної дози оланзапіну (5 мг), введеної внутрішньом’язово за 1 раз, за
1 годину до введення 2 мг діазепаму (метаболізується глюкуронідизацією) показали, що фармакокінетичні властивості обох лікарських засобів залишалися незмінними. Однак одночасне внутрішньом’язове застосування лоразепаму та оланзапіну посилює сонливість порівняно із застосуванням кожного засобу окремо. Одночасне застосування оланзапіну для внутрішньом’язового введення та парентерального бензодіазепіну не рекомендується.
Потенційна взаємодія, яка може впливати на властивості оланзапіну.
Оскільки оланзапін метаболізується CYP1A2, речовини, які стимулюють чи пригнічують цей ізофермент, можуть впливати на фармакокінетичні властивості оланзапіну для перорального застосування.
Індукція CYP1A2.
Паління або призначення карбамазепіну підвищували кліренс оланзапіну. Спостерігалося підвищення кліренсу оланзапіну від незначного до помірного. Клінічні наслідки, найімовірніше, будуть незначними, але рекомендується клінічний нагляд та, при необхідності, підвищення дози оланзапіну.
Інгібування CYP1A2.
Флуоксамін, інгібітор CYP1A2, знижує кліренс оланзапіну. Це призводить до середнього зростання Cmax після флуоксаміну: на 54 % серед жінок, які не палять, та 77 % серед чоловіків, які палять. Середнє зростання AUC оланзапіну становить 52 % та 108 % відповідно. Для пацієнтів, які застосовують флуоксамін або будь-який інгібітор CYP1A2, наприклад, ципрофлоксацин, необхідно узгоджувати знижені початкові дози оланзапіну. Необхідно розглянути можливість зниження дози оланзапіну, якщо ініційовано лікування інгібітором CYP1A2.
Інгібітори CYP2D6.
Флуоксетин (60 мг на 1 прийом або 60 мг щоденно протягом 8 днів) спричиняє середнє зростання максимальної концентрації оланзапіну на 16 % та середнє зниження кліренсу оланзапіну на 16 %. Значення впливу цих факторів мале порівняно з індивідуальним відмінностями пацієнтів, тому зміни дозування зазвичай не рекомендовані.
Зниження біодоступності.
Призначення активованого вугілля знижувало пероральну біодоступність оланзапіну на 50-60 % і слід застосовувати протягом 2 годин до прийому або через 2 години після прийому оланзапіну.
Флуоксетин (інгібітор CYP2D6), разова доза антацидів, що містять алюміній та магній, або циметидин істотно не впливали на фармакокінетику оланзапіну.
Потенційна здатність оланзапіну взаємодіяти з іншими лікарськими засобами.
Оланзапін може виявляти антагонізм до ефектів прямих та непрямих агоністів допаміну.
Оланзапін не пригнічував основні CYР450-ізоферменти (наприклад, 1А2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4) in vitro. Таким чином, не очікується ніяких особливих взаємодій, що підтверджено в дослідженнях in vivo, де не відзначалось інгібування метаболізму оланзапіну при застосуванні таких активних речовин: трициклічних антидепресантів (головним чином представлені ізоферментом CYP2D6), варфарину (CYP2C9), теофіліну (CYP1A2) або діазепаму (CYP3A4, 2C19).
Не було відзначено взаємодії оланзапіну при призначенні з літієм або біпериденом.
Терапевтичний моніторинг рівнів вальпроату у плазмі крові не виявив необхідності корекції дози вальпроату при супутньому призначенні з оланзапіном.
Супутнє застосування оланзапіну з антипаркінсонічними препаратами пацієнтам із хворобою Паркінсона та деменцією не рекомендується.
Оланзапін проявляє антагоністичну активність до α-1-адренергічних рецепторів. Слід з обережністю застосовувати оланзапін пацієнтам, які отримують лікарські засоби, які можуть знижувати артеріальний тиск, з механізмом дії, що відрізняється від антагонізму до α-1-адренергічних рецепторів.
Інтервал QTc.
Слід з обережністю призначати оланзапін з іншими препаратами з відомим ризиком подовження інтервалу QTc.
Потенційна здатність оланзапіну взаємодіяти з іншими лікарськими засобами.
Антигіпертензивні засоби. Оланзапін через потенційну здатність спричиняти артеріальну гіпотензію може посилювати ефекти певних антигіпертензивних засобів.
Леводопа та агоністи допаміну. Оланзапін може проявляти антагонізм до ефектів леводопи та агоністів допаміну.
Іміпрамін. Разові дози оланзапіну не виявляють впливу на фармакокінетику іміпраміну або його активного метаболіту дезіпраміну.
Діазепам. Оланзапін не виявляє впливу на фармакокінетику діазепаму або його активного метаболіту N-десметилдіазепаму. Однак одночасне застосування діазепаму та оланзапіну посилює ортостатичну гіпотензію, порівняно із застосуванням кожного засобу окремо.
Особливості застосування.
Ефективність застосування оланзапіну внутрішньом’язово пацієнтам з ажитацією та порушеннями поведінки, що пов’язані з іншими станами, крім шизофренії або маніакальних епізодів, не встановлена.
Нестабільні стани. Оланзапін не слід призначати пацієнтам з нестабільними станами, такими як гострий інфаркт міокарда, нестабільна стенокардія, гостра артеріальна гіпотензія та/або брадикардія, синдром синусового дефіциту або запланована операція на серці. Якщо встановити нестабільні стани в анамнезі пацієнта неможливо, слід оцінити ризик та переваги застосування оланзапіну для внутрішньом’язових ін’єкцій та можливість переходу на альтернативне лікування.
Супутнє застосування бензодіазепінів та інших препаратів. Уважного ставлення потребують пацієнти, які отримують терапію іншими препаратами, гемодинамічні ефекти яких схожі на ефекти оланзапіну для внутрішньом’язових ін’єкцій, включаючи інші антипсихотичні препарати (пероральні та/або внутрішньом’язові) та бензодіазепіни. Дуже рідко (1) Набрати 2,1 мл стерильної води для ін’єкцій у стерильний шприц. Ввести вміст шприца у флакон з порошком ЗипрексаÒ.
2) Струшувати до повного розчинення вмісту флакона, до появи жовтого кольору розчину. Флакон містить 11 мг оланзапіну у вигляді розчину 5 мг/мл (1 мг оланзапіну залишається у флаконі та шприці, що дозволяє вводити пацієнту 10 мг оланзапіну).
3) У таблиці наведені об’єми для ін’єкцій, що забезпечують різні дози оланзапіну.
Доза, мг оланзапіну
Об’єм ін’єкції, мл
10,0
2,0
7,5
1,5
5,0
1,0
2,5
0,5
4) Розчин слід вводити внутрішньом’язово. Не вводити внутрішньовенно або підшкірно.
5) Викидати шприц та будь-яку невикористану порцію.
6) Застосовувати розчини негайно протягом 1 години після розчинення.
Лікарські засоби для парентерального введення кожного разу перед застосуванням необхідно перевіряти візуально на наявність часток.
Діти.
Досвід застосування оланзапіну дітям відсутній. Застосування Зипрекси® у формі ліофілізованого порошку для приготування розчину для ін’єкцій не рекомендоване дітям та підліткам у зв’язку із недостатністю даних із безпеки та ефективності.
Оланзапін не показаний для лікування дітей та підлітків (віком до 18 років). Клінічні дослідження, які порівнювали застосування оланзапіну у підлітків та дорослих, не проводились.
Передозування.
Симптоми. Дуже поширені (> 10 % випадків) – тахікардія, ажитація/агресивність, дизартрія, різні екстрапірамідні симптоми та знижений рівень свідомості, можлива кома.
Іншими значними ускладненнями передозування є делірій, судоми, кома, можливість нейролептичного злоякісного синдрому, пригнічення дихання, аспірація, артеріальна гіпертензія або гіпотензія, серцева аритмія (
Лікування. Специфічний антидот оланзапіну відсутній.
Відповідно до клінічних проявів необхідно проводити симптоматичне лікування та моніторинг життєво важливих функцій, включаючи лікування гіпотонії та циркуляторної недостатності, а також підтримку дихання. Не слід застосовувати епінефрин, допамін та інші симпатоміметики з дією, характерною для ß-агоністів, оскільки ß-стимуляція може погіршити прояви гіпотонії. Для виявлення можливих аритмій необхідний моніторинг серцево-судинної системи. Ретельний медичний нагляд та моніторинг повинен тривати до повного одужання пацієнта.
Побічні реакції.
Поширеним (≥1/100 та
1 Клінічно значуще збільшення маси тіла спостерігалося в усіх категорій пацієнтів за ІМТ (індекс маси тіла). Після короткочасного лікування (середня тривалість становила 47 днів) збільшення маси тіла на ≥ 7 % спостерігалося дуже часто (22,2 % випадків), ≥ 15 % спостерігалося часто (4,2 % випадків), ≥ 25 % спостерігалося нечасто (0,8 % випадків). У пацієнтів, які отримували тривалу терапію (принаймні протягом 48 тижнів), збільшення маси тіла на ≥ 7 %, ≥ 15 %, ≥ 25 % спостерігалося дуже часто (у 64,4 %, 31,7 %, 12,3 % випадків відповідно).
2 Середні підвищення рівня ліпідів натще (загальний холестерол, ЛПНЩ і тригліцериди) були більш значні у пацієнтів, у яких спочатку не спостерігалося порушень обміну ліпідів.
3 Спостерігалося у пацієнтів з нормальним початковим рівнем натще (
4 Спостерігалося у пацієнтів з нормальним початковим рівнем натще (
5 Спостерігалося у пацієнтів з нормальним початковим рівнем натще ( 0,01 %) – висипання.
Зміни з боку імунної системи: алергічні реакції, включаючи: дуже рідко (
Дуже рідко повідомлялося про синдром відміни (включаючи діарею, нудоту, блювання).
Інші основні небажані явища і частота їх виникнення, характерна для пацієнтів з біполярною манією, які отримують оланзапін у комбінації з літієм чи вальпроатом.
Дуже часто повідомлялося про тремор (> 10 %). Про порушення мовлення повідомлялося часто (> 1% та